ステロイド不応性ダイヤモンド-ブラックファン貧血に対する選択的 GlyT1 阻害剤、Bitopertin の第 I/II 相、患者内用量漸増研究。

• 包含基準:

この研究に参加する資格を得るには、個人は次の基準をすべて満たす必要があります。

1. ダイアモンド-ブラックファン貧血は、生後 3 年目までに現れる慢性貧血と定義され、網状赤血球減少症と骨髄赤血球前駆体の大幅な減少または欠如を伴い、以下のいずれかによってサポートされますが、必要ではありません。

   1. 家族歴
   2. DBAの臨床的特徴と組み合わせて、既知の疾患原因変異または疾患関連遺伝子の変異を示す遺伝子変異検査

   上記のように、遺伝子変異検査で疾患の原因となる変異が確認された場合（ただし、その場合に限る）、遅発性DBA（生後3年以降に診断された）の患者も含めることができます。

2. -次のいずれかとして定義される臨床的に重要な貧血：

   1. ヘモグロビン9.0g/dL未満
   2. -研究登録前の8週間で、成人に対して少なくとも2単位のPRBCの赤血球輸血
3. -再発および/またはステロイド抵抗性疾患または全身性コルチコステロイドに対する患者の不耐性
4. -同意時の年齢> = 18歳

分子診断を受けていないすべての患者（つまり、疾患の原因となる病変について遺伝子検査で陽性）は、DBA に関連するすべての既知の遺伝子の変異について標的遺伝子パネル検査を受けますが、DBA の診断は臨床的なものであり、同意を得ます。また、登録には、別の診断を示唆する特徴がない場合（ファンコニ貧血、先天性角化異常症など）、これらの遺伝子検査の結果は必要ありません。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす個人は、この研究への参加から除外されます。

1. -アンドロゲン（ダナゾールまたはオキシメトロン）またはコルチコステロイドによる治療 ビトペルチンを開始する前の4週間以内。

   -副腎機能不全または他の同様の状態のための安定した生理学的用量のステロイド置換は、除外基準ではありません。

2. bitopertin またはその成分に対する過敏症
3. -Patient Health Questionnaire-8（PHQ-8）スコアが10以上、またはコロンビア自殺重症度評価尺度（C-SSRS）によって特定された差し迫った自殺リスクが、意図的（グレード4または5）の自殺念慮として定義されている昨年または過去5年間の自殺行為
4. -瀕死状態または併発する肝臓、腎臓、心臓、神経、肺、感染症、または代謝性疾患 プロトコル療法に耐える患者の能力を排除するような重症度
5. 何らかの原因による平均余命が3か月未満

6. -以下のいずれかを含む、制御されていないまたは重大な心疾患など、研究に参加する患者の安全性の重大なリスクを示す心疾患の病歴または現在の診断：

   • 最近の心筋梗塞（過去6か月以内）、
   • 制御不能なうっ血性心不全、
   • 不安定狭心症（過去6ヶ月以内）、
   • 臨床的に重大な（症候性）心不整脈（例えば、持続性心室頻拍、ペースメーカーを使用しない臨床的に重大な第2度または第3度AVブロック）
   • -QT延長症候群、特発性突然死の家族歴、先天性QT延長症候群、または心臓再分極異常の追加の危険因子、研究者によって決定された
   • -スクリーニングECGでFridericia補正を使用して補正されたQTc> 450msecなどの心機能障害、他の臨床的に重要な心血管疾患（例：制御されていない高血圧、不安定な高血圧の病歴）、既知の構造異常の病歴（例： 心筋症）。

7. -適切な治療法に十分に反応しない既知の活動性または制御されていない感染症。

   • HIV 感染は、感染が bitopertin 代謝を妨害することが知られていない、または bitopertin によって変更されることが知られている経路によって代謝されることが知られていない薬で効果的に制御されている場合、試験への参加を除外するものではないことに注意してください。 登録時に HIV RNA ウイルス負荷が検出されない必要があり、CD4 細胞数が >= 200/microL である必要があります。 患者は研究参加中ずっと抗レトロウイルス療法を継続しなければならず、ウイルス量とCD4細胞数の抑制について定期的に監視する必要があります。
   • 抗レトロウイルス薬（例： HIV）、抗ウイルス薬（肝炎など）、または抗真菌薬およびビットペルチン（ロピナビル、リトナビル、またはその他の強力な CYP3A4 阻害薬など）が疑われる場合、これらは資格のある臨床薬剤師または薬理学者によって対処されなければならず、抗レトロウイルス療法を変更する必要があります。 -登録前に感染症および/またはHIVの専門家と相談して承認される。
8. -WHO基準で定義されたMDSまたはAMLの証拠、または12か月以内の活動中の悪性腫瘍または悪性腫瘍の再発の可能性
9. -化学療法またはその他の特定の抗腫瘍薬または放射線療法を受けた患者 研究登録から6か月以内
10. -授乳中または妊娠中の女性被験者（血清または尿ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータ-hCG）妊娠検査が陽性）スクリーニング/ベースライン訪問

11. 生理的に妊娠する可能性があり、投与中およびbitopertinの最終投与後30日間、非常に効果的な避妊方法を使用していないすべての女性として定義される、出産の可能性のある女性。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

    • 完全禁酒（これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
    • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術または卵管結紮 試験治療を受ける少なくとも6週間前。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
    • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 研究中の女性患者の場合、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければなりません。
    • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊器具（IUD）または子宮内避妊システム（IUS）の配置、または同等の有効性（失敗率）を持つ他の形態のホルモン避妊

    <1%)、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊。

    • 経口避妊薬を使用する場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります。

      - 女性は閉経後と見なされ、12 か月以上の自然な (自然発生的な) 無月経があり、適切な年齢 (例: 一般的に 40-59 歳)、血管運動症状の病歴 (例: 熱いフラッシュ）他の医学的正当性がない場合、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）、子宮全摘出術または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、彼女は出産の可能性がないと見なされるべきです.

    • 研究治療中の性交時および研究治療を中止してから30日間はコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性であり、この期間中に子供を産むべきではない。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性だけでなく、男性パートナーとの性交中にもコンドームを使用する必要があります.
12. 積極的なアルコール/薬物乱用。
13. -研究の調査的性質を理解することも、インフォームドコンセントを与えることもできず、インフォームドコンセントを提供できる法的に認可された代理人または代理人がいない。
14. 経口治験薬を服用できない。
15. -登録前30日以内の調査研究への同時参加、または治験薬の半減期の5以内のいずれか長い方。 注: 疾病登録への並行登録は許可されています。