Un estudio de fase I/II de aumento de dosis intrapaciente del inhibidor selectivo de GlyT1, bitopertina para la anemia de Diamond-Blackfan refractaria a esteroides.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. La anemia de Diamond-Blackfan se define como una anemia crónica que se presenta antes del tercer año de vida, asociada con reticulocitopenia y precursores eritroides de la médula ósea muy reducidos o ausentes, respaldada por, pero que no requiere:

   1. historia familiar
   2. prueba de mutación genética que demuestra una mutación causante de enfermedad conocida o una mutación de un gen asociado a la enfermedad en combinación con características clínicas de DBA

   Los pacientes con DBA de inicio tardío (diagnosticados después del tercer año de vida) también pueden incluirse si (pero solo si) las pruebas de mutación genética confirman una mutación causante de la enfermedad, como se indicó anteriormente.

2. Anemia clínicamente significativa definida como:

   1. hemoglobina inferior a 9,0 g/dl
   2. transfusión de glóbulos rojos de al menos 2 unidades de glóbulos rojos para adultos en las ocho semanas anteriores a la inscripción en el estudio
3. Enfermedad recidivante y/o refractaria a los esteroides o intolerancia del paciente a los corticosteroides sistémicos
4. Edad >= 18 años en el momento del consentimiento

Aunque todos los pacientes sin un diagnóstico molecular (es decir, pruebas genéticas positivas para una lesión que causa la enfermedad) se someterán a pruebas de panel de genes específicos para mutaciones en todos los genes conocidos asociados con DBA, el diagnóstico de DBA es clínico y, como tal, el consentimiento y la inscripción no requiere los resultados de estas pruebas genéticas en ausencia de características que sugieran un diagnóstico alternativo (p. ej., anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, etc.).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Cualquier persona que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluida de la participación en este estudio:

1. Tratamiento con andrógenos (danazol u oximetolona) o corticoides menos de 4 semanas antes de iniciar bitopertina.

   -El reemplazo de esteroides en dosis fisiológicas estables para la insuficiencia suprarrenal u otras condiciones similares no es un criterio de exclusión.

2. Hipersensibilidad a la bitopertina o a sus componentes
3. Puntaje del Cuestionario de Salud del Paciente-8 (PHQ-8) mayor o igual a 10 o riesgo de suicidio inminente identificado por la Escala de Calificación de Severidad del Suicidio de Columbia (C-SSRS) como definido como ideación suicida con intención (grado 4 o 5) dentro del el año pasado o cualquier comportamiento suicida en los últimos cinco años
4. Estado moribundo o enfermedad hepática, renal, cardíaca, neurológica, pulmonar, infecciosa o metabólica concurrente de tal gravedad que impediría la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo.
5. Esperanza de vida de menos de 3 meses por cualquier causa

6. Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad cardíaca que indique un riesgo significativo para la seguridad de los pacientes que participan en el estudio, como una enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluida cualquiera de las siguientes:

   • Infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses),
   • Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada,
   • Angina inestable (en los últimos 6 meses),
   • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (p. ej., taquicardia ventricular sostenida y bloqueo AV de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos).
   • Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática, síndrome de QT prolongado congénito o factores de riesgo adicionales de anomalía de la repolarización cardíaca, según lo determine el investigador
   • Deterioro de la función cardíaca, como QTc corregido > 450 ms utilizando la corrección de Fridericia en el ECG de detección, otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil), antecedentes de anomalías estructurales conocidas (por ejemplo, miocardiopatía).

7. Infecciones conocidas activas o no controladas que no responden adecuadamente a la terapia adecuada.

   • Tenga en cuenta que la infección por VIH no es exclusiva de la participación en el ensayo si la infección se controla de manera efectiva con medicamentos que no se sabe que interfieren con el metabolismo de la bitopertina o que se metabolizan por vías que se sabe que están alteradas por la bitopertina. La carga viral del ARN del VIH debe ser indetectable en el momento de la inscripción y el recuento de células CD4 debe ser >= 200/microL. Los pacientes deben permanecer en terapia antirretroviral durante la participación en el estudio y deben ser monitoreados periódicamente para la supresión de la carga viral y el recuento de células CD4.
   • Si las interacciones farmacológicas entre fármacos antirretrovirales (p. VIH), antivirales (p. ej., hepatitis) o medicamentos antimicóticos y bitopertina (como lopinavir, ritonavir u otros inhibidores potentes de CYP3A4), estos deben ser abordados por un farmacéutico clínico o farmacólogo calificado, y cualquier cambio en la terapia antirretroviral debe ser aprobado en consulta con un especialista en enfermedades infecciosas y/o VIH antes de la inscripción.
8. Evidencia de MDS o AML según lo definido por los criterios de la OMS, o cualquier malignidad activa o probabilidad de recurrencia de malignidad dentro de los 12 meses
9. Pacientes que hayan recibido tratamiento quimioterapéutico u otros fármacos antineoplásicos específicos o radioterapia en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
10. Sujetos femeninos que están amamantando o embarazadas (prueba de embarazo de beta-gonadotrofina coriónica humana (beta-hCG) positiva en suero u orina) en la visita de selección/basal

11. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, que no utilizan métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la administración y durante los 30 días posteriores a la última dosis de bitopertina. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente.
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla

    <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico.

    • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

      - Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido más de 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado para la edad (p. ej., generalmente 40-59 años), antecedentes de síntomas vasomotores (p. ej., calor sofocos) en ausencia de otra justificación médica o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se debe considerar que no está en edad fértil.

    • Varones sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el tratamiento del estudio y durante 30 días después de suspender el tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.
12. Abuso activo de alcohol/drogas.
13. Incapaz de comprender la naturaleza de investigación del estudio o dar consentimiento informado y no tiene un representante legalmente autorizado o sustituto que pueda proporcionar consentimiento informado.
14. No puede tomar el fármaco del estudio por vía oral.
15. Participación simultánea en un estudio de investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del fármaco del estudio, lo que sea más largo. Nota: se permite la inscripción paralela en un registro de enfermedades.