Um estudo de escalonamento de dose intrapaciente de fase I/II do inibidor seletivo GlyT1, bitopertina para anemia refratária a esteroides Diamond-Blackfan.

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:

1. A anemia de Diamond-Blackfan é definida como anemia crônica que se apresenta antes ou no terceiro ano de vida, associada a reticulocitopenia e precursores eritróides da medula óssea muito reduzidos ou ausentes, suportada por, mas não exigindo:

   1. história familiar
   2. teste de mutação genética demonstrando uma mutação causadora de doença conhecida ou uma mutação de gene associado à doença em combinação com características clínicas de DBA

   Pacientes com DBA de início tardio (diagnosticados após o terceiro ano de vida) também podem ser incluídos se (mas somente se) o teste de mutação genética confirmar uma mutação causadora da doença, como acima.

2. Anemia clinicamente significativa, definida como:

   1. hemoglobina inferior a 9,0 g/dL
   2. transfusão de glóbulos vermelhos de pelo menos 2 unidades de PRBC para adultos nas oito semanas anteriores à inscrição no estudo
3. Doença recidivante e/ou refratária a esteróides ou intolerância do paciente a corticosteróides sistêmicos
4. Idade >= 18 anos no momento do consentimento

Embora todos os pacientes sem um diagnóstico molecular (ou seja, teste genético positivo para uma lesão causadora da doença) sejam submetidos a testes de painel de genes direcionados para mutações em todos os genes conhecidos associados ao DBA, o diagnóstico de DBA é clínico e, como tal, consentimento e a inscrição não requer resultados desses testes genéticos na ausência de quaisquer características que possam sugerir um diagnóstico alternativo (por exemplo, Anemia de Fanconi, Disqueratose Congênita, etc.).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Um indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Tratamento com andrógenos (danazol ou oximetolona) ou corticosteróides menos de 4 semanas antes de iniciar a bitopertina.

   - Dose fisiológica estável de reposição de esteróides para insuficiência adrenal ou outras condições semelhantes não é um critério de exclusão.

2. Hipersensibilidade à bitopertina ou seus componentes
3. Pontuação do Patient Health Questionnaire-8 (PHQ-8) maior ou igual a 10 ou risco iminente de suicídio identificado pela Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), conforme definido como ideação suicida com intenção (grau 4 ou 5) dentro do ano passado ou qualquer comportamento suicida nos últimos cinco anos
4. Estado moribundo ou doença concomitante hepática, renal, cardíaca, neurológica, pulmonar, infecciosa ou metabólica de tal gravidade que impediria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo
5. Expectativa de vida inferior a 3 meses por qualquer causa

6. Histórico ou diagnóstico atual de doença cardíaca indicando risco significativo de segurança para os pacientes participantes do estudo, como doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses),
   • Insuficiência cardíaca congestiva descontrolada,
   • Angina instável (nos últimos 6 meses),
   • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (sintomáticas) (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada e bloqueio AV de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo).
   • Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática, síndrome do QT longo congênito ou fatores de risco adicionais para anormalidade da repolarização cardíaca, conforme determinado pelo investigador
   • Função cardíaca prejudicada, como QTc corrigido>450 mseg usando correção Fridericia no ECG de triagem, outra doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil), história de anormalidades estruturais conhecidas (por exemplo, cardiomiopatia).

7. Infecções ativas ou não controladas conhecidas que não respondem adequadamente à terapia apropriada.

   • Observe que a infecção pelo HIV não é exclusiva da participação no estudo se a infecção for efetivamente controlada com medicamentos que não interferem no metabolismo da bitopertina ou são metabolizados por vias sabidamente alteradas pela bitopertina. A carga viral do RNA do HIV deve ser indetectável no momento da inscrição e a contagem de células CD4 deve ser >= 200/microL. Os pacientes devem permanecer em terapia antirretroviral durante a participação no estudo e devem ser monitorados periodicamente quanto à supressão da carga viral e contagem de células CD4.
   • Se as interações medicamentosas entre antirretrovirais (p. HIV), antivirais (ex. ser aprovado em consulta com um especialista em doenças infecciosas e/ou HIV antes da inscrição.
8. Evidência de SMD ou LMA conforme definido pelos critérios da OMS, ou qualquer malignidade ativa ou probabilidade de recorrência de malignidades em 12 meses
9. Pacientes que receberam tratamento quimioterápico ou outros medicamentos antineoplásicos específicos ou radioterapia dentro de 6 meses após a entrada no estudo
10. Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas (teste de gravidez positivo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) no soro ou na urina) na triagem/visita inicial

11. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, que não usam métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 30 dias após a última dose de bitopertina. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.
    • Uso de métodos hormonais orais, injetados ou implantados de contracepção ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha

    <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.

    • Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

      -As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem mais de 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado, idade apropriada (por exemplo, geralmente 40-59 anos), história de sintomas vasomotores (por exemplo, calor flushes) na ausência de outra justificativa médica ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela deve ser considerada como não tendo potencial para engravidar.

    • Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual durante o tratamento do estudo e por 30 dias após a interrupção do tratamento do estudo e não devem ser pais neste período. A camisinha também deve ser usada por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
12. Abuso ativo de álcool/drogas.
13. Incapaz de entender a natureza investigativa do estudo ou dar consentimento informado e não tem um representante ou substituto legalmente autorizado que possa fornecer consentimento informado.
14. Incapaz de tomar o medicamento oral do estudo.
15. Participação concomitante em um estudo investigacional dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo. Nota: é permitida a inscrição paralela num registo de doenças.