En fase I/II, intra-patient dosis-eskaleringsundersøgelse af den selektive GlyT1-hæmmer, Bitopertin til steroid-refraktær diamant-sortfananæmi.

• INKLUSIONSKRITERIER:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende kriterier:

1. Diamond-Blackfan anæmi defineret som kronisk anæmi, der opstår på eller før det tredje leveår, forbundet med retikulocytopeni og stærkt reducerede eller fraværende knoglemarvs erythroide precursorer, understøttet af, men ikke kræver enten:

   1. slægtshistorie
   2. genmutationstest, der viser en kendt sygdomsfremkaldende mutation eller en mutation af sygdomsassocieret gen i kombination med kliniske karakteristika af DBA

   Patienter med sent opstået DBA (diagnosticeret efter det tredje leveår) kan også inkluderes, hvis (men kun hvis) genmutationstest bekræfter en sygdomsfremkaldende mutation som ovenfor.

2. Klinisk signifikant anæmi defineret som enten:

   1. hæmoglobin mindre end 9,0 g/dL
   2. transfusion af røde blodlegemer af mindst 2 enheder PRBC til voksne i de otte uger forud for studietilmelding
3. Tilbagefaldende og/eller steroid-refraktær sygdom eller patientintolerance over for systemiske kortikosteroider
4. Alder >= 18 år på tidspunktet for samtykke

Selvom alle patienter uden en molekylær diagnose (dvs. genetisk test positiv for en sygdomsfremkaldende læsion) vil gennemgå målrettet genpaneltestning for mutationer i alle kendte gener forbundet med DBA, er diagnosen DBA en klinisk diagnose, og som sådan samtykke og tilmelding kræver ikke resultater fra disse genetiske tests i mangel af nogen egenskaber, der tyder på en alternativ diagnose (f.eks. Fanconi Anæmi, Dyskeratosis Congenita, etc.).

EXKLUSIONSKRITERIER:

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Behandling med androgener (danazol eller oxymetholone) eller kortikosteroider mindre end 4 uger før påbegyndelse af bitopertin.

   - Stabil fysiologisk dosis steroiderstatning for binyrebarkinsufficiens eller andre lignende tilstande er ikke et eksklusionskriterium.

2. Overfølsomhed over for bitopertin eller dets komponenter
3. Patient Health Questionnaire-8 (PHQ-8) score større end eller lig med 10 eller overhængende selvmordsrisiko identificeret af Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) som defineret som selvmordstanker med hensigt (grad 4 eller 5) inden for sidste år eller enhver selvmordsadfærd inden for de sidste fem år
4. Døende status eller samtidig lever-, nyre-, hjerte-, neurologisk, lunge-, infektions- eller metabolisk sygdom af en sådan sværhedsgrad, at det ville udelukke patientens evne til at tolerere protokolbehandling
5. Forventet levetid på mindre end 3 måneder uanset årsag

6. Anamnese eller nuværende diagnose af hjertesygdom, der indikerer betydelig risiko for sikkerhed for patienter, der deltager i undersøgelsen, såsom ukontrolleret eller signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

   • Nylig myokardieinfarkt (inden for de sidste 6 måneder),
   • Ukontrolleret kongestiv hjertesvigt,
   • Ustabil angina (inden for de sidste 6 måneder),
   • Klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant anden eller tredje grads AV-blok uden pacemaker.)
   • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død, medfødt lang QT-syndrom eller yderligere risikofaktorer for hjerterepolariseringsabnormitet, som bestemt af investigator
   • Nedsat hjertefunktion såsom korrigeret QTc>450 msek ved hjælp af Fridericia-korrektion på screenings-EKG'et, anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension), anamnese med kendte strukturelle abnormiteter (f.eks. kardiomyopati).

7. Kendte aktive eller ukontrollerede infektioner reagerer ikke tilstrækkeligt på passende behandling.

   • Bemærk, HIV-infektion er ikke eksklusiv deltagelse i forsøg, hvis infektionen effektivt kontrolleres med medicin, der ikke vides at interferere med bitopertinmetabolisme eller metaboliseres ad veje, der vides at blive ændret af bitopertin. HIV RNA viral load skal være upåviselig på tidspunktet for indskrivning, og CD4-celletallet skal være >= 200/mikroL. Patienter skal forblive i antiretroviral behandling under hele studiedeltagelsen og skal overvåges periodisk for suppression af viral belastning og CD4-celletal.
   • Hvis lægemiddelinteraktioner mellem antiretrovirale (f.eks. HIV), antiviral (f.eks. hepatitis) eller svampedræbende medicin og bitopertin er mistænkt (såsom lopinavir, ritonavir eller andre stærke CYP3A4-hæmmere), disse skal behandles af en kvalificeret klinisk farmaceut eller farmakolog, og enhver ændring af antiretroviral behandling skal godkendes i samråd med en infektionssygdoms- og/eller hiv-specialist inden indskrivning.
8. Beviser for MDS eller AML som defineret af WHOs kriterier, eller enhver aktiv malignitet eller sandsynlighed for gentagelse af maligniteter inden for 12 måneder
9. Patienter, der har modtaget kemoterapeutisk behandling eller andre specifikke antineoplastiske lægemidler eller strålebehandling inden for 6 måneder efter studiestart
10. Kvindelige forsøgspersoner, der ammer eller er gravide (positivt serum eller urin beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest) ved screening/baselinebesøg

11. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, som ikke bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 30 dage efter den sidste dosis bitopertin. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.
    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate

    <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.

    • I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.

      -Kvinder anses for at være postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft over 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil, alder passende (f.eks. generelt 40-59 år), historie med vasomotoriske symptomer (f.eks. varme flushes) i mangel af anden medicinsk begrundelse eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, bør hun kun anses for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

    • Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager undersøgelsesbehandlingen og i 30 dage efter ophør med undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
12. Aktivt alkohol/stofmisbrug.
13. Ude af stand til at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen eller give informeret samtykke og har ikke en juridisk autoriseret repræsentant eller surrogat, der kan give informeret samtykke.
14. Ude af stand til at tage det orale studielægemiddel.
15. Samtidig deltagelse i en afprøvningsundersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst. Bemærk: parallel indskrivning i et sygdomsregister er tilladt.