Eine Phase-I/II-Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit dem selektiven GlyT1-Inhibitor Bitopertin bei Steroid-refraktärer Diamond-Blackfan-Anämie.

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Diamond-Blackfan-Anämie, definiert als chronische Anämie, die im oder vor dem dritten Lebensjahr auftritt, verbunden mit Retikulozytopenie und stark reduzierten oder fehlenden erythroiden Vorläufern im Knochenmark, unterstützt durch, aber nicht erforderlich:

   1. Familiengeschichte
   2. Genmutationstests, die eine bekannte krankheitsverursachende Mutation oder eine Mutation eines krankheitsassoziierten Gens in Kombination mit klinischen Merkmalen von DBA nachweisen

   Patienten mit spät einsetzender DBA (Diagnose nach dem dritten Lebensjahr) können ebenfalls eingeschlossen werden, wenn (aber nur wenn) der Genmutationstest eine krankheitsverursachende Mutation wie oben bestätigt.

2. Klinisch signifikante Anämie wie definiert als:

   1. Hämoglobin unter 9,0 g/dl
   2. Erythrozytentransfusion von mindestens 2 Einheiten PRBC für Erwachsene in den acht Wochen vor Studieneinschluss
3. Wiederaufgetretene und/oder steroidrefraktäre Erkrankung oder Unverträglichkeit systemischer Kortikosteroide durch den Patienten
4. Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung

Obwohl alle Patienten ohne molekulare Diagnose (d. h. positiver Gentest auf eine krankheitsverursachende Läsion) einem gezielten Gen-Panel-Test auf Mutationen in allen bekannten Genen unterzogen werden, die mit DBA assoziiert sind, ist die Diagnose DBA eine klinische Diagnose und als solche Zustimmung und die Einschreibung erfordert keine Ergebnisse dieser Gentests, wenn keine Merkmale vorliegen, die eine alternative Diagnose nahelegen würden (z. B. Fanconi-Anämie, Dyskeratosis Congenita usw.).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Behandlung mit Androgenen (Danazol oder Oxymetholon) oder Kortikosteroiden weniger als 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Bitopertin.

   -Steroidersatz in stabiler physiologischer Dosis bei Nebenniereninsuffizienz oder ähnlichen Erkrankungen ist kein Ausschlusskriterium.

2. Überempfindlichkeit gegen Bitopertin oder seine Bestandteile
3. Patient Health Questionnaire-8 (PHQ-8) Score größer oder gleich 10 oder unmittelbar bevorstehendes Suizidrisiko, identifiziert durch die Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), definiert als Suizidgedanken mit Absicht (Grad 4 oder 5) innerhalb der letztes Jahr oder suizidales Verhalten innerhalb der letzten fünf Jahre
4. Moribunder Status oder gleichzeitige hepatische, renale, kardiale, neurologische, pulmonale, infektiöse oder metabolische Erkrankung von einer solchen Schwere, dass sie die Fähigkeit des Patienten ausschließen würde, die Protokolltherapie zu tolerieren
5. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten aus jeglicher Ursache

6. Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer Herzerkrankung, die ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die an der Studie teilnehmenden Patienten anzeigt, wie z. B. unkontrollierte oder signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Kürzlicher Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate),
   • unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz,
   • Instabile Angina (innerhalb der letzten 6 Monate),
   • Klinisch signifikante (symptomatische) Herzrhythmusstörungen (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher).
   • Long-QT-Syndrom, idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese, angeborenes Long-QT-Syndrom oder zusätzliche Risikofaktoren für eine kardiale Repolarisationsanomalie, wie vom Prüfarzt bestimmt
   • Beeinträchtigte Herzfunktion wie korrigiertes QTc > 450 ms mit Fridericia-Korrektur im Screening-EKG, andere klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z. Kardiomyopathie).

7. Bekannte aktive oder unkontrollierte Infektionen, die nicht ausreichend auf eine geeignete Therapie ansprechen.

   • Beachten Sie, dass eine HIV-Infektion die Studienteilnahme nicht ausschließt, wenn die Infektion wirksam mit Medikamenten kontrolliert wird, von denen nicht bekannt ist, dass sie den Bitopertin-Metabolismus beeinträchtigen oder über Wege metabolisiert werden, von denen bekannt ist, dass sie durch Bitopertin verändert werden. Die HIV-RNA-Viruslast muss zum Zeitpunkt der Registrierung nicht nachweisbar sein, und die CD4-Zellzahl muss >= 200/Mikroliter betragen. Die Patienten müssen während der gesamten Studienteilnahme eine antiretrovirale Therapie erhalten und regelmäßig auf Unterdrückung der Viruslast und CD4-Zellzahl überwacht werden.
   • Wenn Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen (z. HIV), antivirale (z. B. Hepatitis) oder antimykotische Medikamente und Bitopertin vermutet werden (z. B. Lopinavir, Ritonavir oder andere starke CYP3A4-Hemmer), müssen diese von einem qualifizierten klinischen Apotheker oder Pharmakologen behandelt werden, und alle Änderungen an der antiretroviralen Therapie müssen vorgenommen werden vor der Einschreibung in Absprache mit einem Spezialisten für Infektionskrankheiten und/oder HIV genehmigt werden.
8. Nachweis für MDS oder AML gemäß WHO-Kriterien oder aktive Malignität oder Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens von Malignomen innerhalb von 12 Monaten
9. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt eine chemotherapeutische Behandlung oder andere spezifische antineoplastische Arzneimittel oder Strahlentherapie erhalten haben
10. Weibliche Probanden, die stillen oder schwanger sind (positiver Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstest) beim Screening/Baseline-Besuch

11. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, die während der Einnahme und für 30 Tage nach der letzten Bitopertin-Dosis keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.
    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate

    <1%), zum Beispiel Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.

    • Im Falle der Anwendung oraler Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.

      - Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie über 12 Monate eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem angemessenen klinischen Profil hatten, das dem Alter entspricht (z. B. im Allgemeinen 40-59 Jahre), vasomotorischen Symptomen in der Vorgeschichte (z Hitzewallungen) ohne andere medizinische Begründung oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine totale Hysterektomie oder eine Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie sollte die Frau nur dann als nicht gebärfähig angesehen werden, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

    • Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Studienmedikaments und für 30 Tage nach Beendigung des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner besteht Kondompflicht, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
12. Aktiver Alkohol-/Drogenmissbrauch.
13. Unfähig, den Forschungscharakter der Studie zu verstehen oder eine Einverständniserklärung abzugeben, und hat keinen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter oder Stellvertreter, der eine Einverständniserklärung abgeben kann.
14. Das orale Studienmedikament kann nicht eingenommen werden.
15. Gleichzeitige Teilnahme an einer Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweis: Eine parallele Eintragung in ein Krankheitsregister ist zulässig.