Faza I/II, badanie eskalacji dawki u pacjenta selektywnego inhibitora GlyT1, bitopertyny w leczeniu opornej na steroidy niedokrwistości typu Diamond-Blackfan.

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Niedokrwistość Diamonda-Blackfana zdefiniowana jako przewlekła niedokrwistość pojawiająca się w trzecim roku życia lub wcześniej, powiązana z retikulocytopenią i znacznym zmniejszeniem lub brakiem prekursorów erytroidalnych szpiku kostnego, wspomagana, ale niewymagająca:

   1. historia rodzinna
   2. badanie mutacji genowych wykazujące znaną mutację powodującą chorobę lub mutację genu związanego z chorobą w połączeniu z kliniczną charakterystyką DBA

   Pacjenci z DBA o późnym początku (zdiagnozowanym po trzecim roku życia) mogą być również włączeni, jeśli (ale tylko wtedy) badanie mutacji genowych potwierdzi mutację powodującą chorobę, jak powyżej.

2. Klinicznie istotna niedokrwistość zdefiniowana jako:

   1. hemoglobina poniżej 9,0 g/dl
   2. transfuzja krwinek czerwonych w ilości co najmniej 2 jednostek PRBC u dorosłych w ciągu ośmiu tygodni przed włączeniem do badania
3. Nawracająca i (lub) choroba oporna na steroidy lub nietolerancja kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym
4. Wiek >= 18 lat w momencie wyrażenia zgody

Chociaż wszyscy pacjenci bez diagnozy molekularnej (tj. z pozytywnym wynikiem testu genetycznego w kierunku zmiany chorobowej) zostaną poddani celowanym testom panelu genów w kierunku mutacji we wszystkich znanych genach związanych z DBA, diagnoza DBA jest kliniczna i jako taka, zgoda a włączenie do badania nie wymaga wyników tych testów genetycznych w przypadku braku jakichkolwiek cech, które sugerowałyby alternatywną diagnozę (np. niedokrwistość Fanconiego, dyskeratoza wrodzona itp.).

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Osoba, która spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

1. Leczenie androgenami (danazolem lub oksymetholonem) lub kortykosteroidami mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia bitopertyną.

   -Zastąpienie sterydów w stabilnej fizjologicznej dawce w przypadku niewydolności kory nadnerczy lub innych podobnych stanów nie jest kryterium wykluczenia.

2. Nadwrażliwość na bitopertynę lub jej składniki
3. Wynik Kwestionariusza Zdrowia Pacjenta-8 (PHQ-8) większy lub równy 10 lub bezpośrednie ryzyko samobójstwa stwierdzone na podstawie skali oceny ciężkości samobójstwa Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) zdefiniowane jako myśli samobójcze z zamiarem (stopień 4 lub 5) w zakresie ostatniego roku lub jakiekolwiek zachowania samobójcze w ciągu ostatnich pięciu lat
4. Stan konający lub współistniejąca choroba wątroby, nerek, serca, neurologiczna, płucna, zakaźna lub metaboliczna o takim nasileniu, że uniemożliwia to tolerowanie przez pacjenta terapii zgodnej z protokołem
5. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy z dowolnej przyczyny

6. Historia lub aktualna diagnoza choroby serca wskazująca na znaczące ryzyko dla bezpieczeństwa pacjentów uczestniczących w badaniu, taka jak niekontrolowana lub poważna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy),
   • Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca,
   • niestabilna dławica piersiowa (w ciągu ostatnich 6 miesięcy),
   • Klinicznie istotne (objawowe) zaburzenia rytmu serca (np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora).
   • Zespół długiego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci, wrodzony zespół długiego odstępu QT lub dodatkowe czynniki ryzyka zaburzeń repolaryzacji serca, określone przez badacza
   • Zaburzenia czynności serca, takie jak skorygowany odstęp QTc > 450 ms za pomocą poprawki Fridericia w przesiewowym EKG, inne istotne klinicznie choroby sercowo-naczyniowe (np. kardiomiopatia).

7. Znane aktywne lub niekontrolowane zakażenia, które nie reagują odpowiednio na odpowiednie leczenie.

   • Uwaga: zakażenie wirusem HIV nie wyklucza udziału w badaniu, jeśli infekcja jest skutecznie kontrolowana za pomocą leków, o których wiadomo, że nie wpływają na metabolizm bitopertyny lub nie są metabolizowane przez szlaki, o których wiadomo, że są zmienione przez bitopertynę. Miano wirusa HIV RNA musi być niewykrywalne w momencie rejestracji, a liczba komórek CD4 musi być >= 200/mikrol. Pacjenci muszą pozostać na terapii przeciwretrowirusowej przez cały udział w badaniu i muszą być okresowo monitorowani pod kątem supresji miana wirusa i liczby komórek CD4.
   • Jeśli interakcje lek-lek między lekami przeciwretrowirusowymi (np. Podejrzewa się HIV), leki przeciwwirusowe (np. zapalenie wątroby) lub leki przeciwgrzybicze i bitopertynę (takie jak lopinawir, rytonawir lub inne silne inhibitory CYP3A4). Kwestie te muszą zostać omówione przez wykwalifikowanego farmaceutę klinicznego lub farmakologa, a wszelkie zmiany w leczeniu przeciwretrowirusowym muszą zostać uzgodnione być zatwierdzone w porozumieniu ze specjalistą chorób zakaźnych i/lub HIV przed włączeniem.
8. Dowody na MDS lub AML zgodnie z kryteriami WHO lub jakikolwiek aktywny nowotwór złośliwy lub prawdopodobieństwo nawrotu nowotworu złośliwego w ciągu 12 miesięcy
9. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie chemioterapeutyczne lub inne określone leki przeciwnowotworowe lub radioterapię w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
10. Kobiety karmiące piersią lub ciężarne (dodatni wynik testu ciążowego na obecność beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy lub moczu) podczas wizyty przesiewowej/wizyty wyjściowej

11. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, niestosujące wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie przyjmowania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki bitopertyny. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.
    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzenia

    <1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.

    • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

      -Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli miały ponad 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki z odpowiednim profilem klinicznym odpowiednim do wieku (np. ogólnie 40-59 lat), objawów naczynioruchowych w wywiadzie (np. uderzenia gorąca) przy braku innego uzasadnienia medycznego lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety w kontrolnym badaniu poziomu hormonów można uznać, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę.

    • Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania badanego leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
12. Aktywne nadużywanie alkoholu/narkotyków.
13. Nie jest w stanie zrozumieć badawczego charakteru badania lub wyrazić świadomej zgody i nie ma prawnie upoważnionego przedstawiciela lub zastępcy, który może udzielić świadomej zgody.
14. Nie można przyjąć doustnie badanego leku.
15. Jednoczesny udział w badaniu eksperymentalnym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Uwaga: równoległa rejestracja w rejestrze chorób jest dozwolona.