Uno studio di fase I/II, di aumento della dose intra-paziente dell'inibitore selettivo di GlyT1, Bitopertin per l'anemia Diamond-Blackfan refrattaria agli steroidi.

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Anemia di Diamond-Blackfan definita come anemia cronica che si presenta entro il terzo anno di vita, associata a reticolocitopenia e precursori eritroidi midollari fortemente ridotti o assenti, supportata da, ma non richiedente:

   1. storia familiare
   2. test di mutazione genica che dimostri una mutazione nota che causa la malattia o una mutazione del gene associato alla malattia in combinazione con le caratteristiche cliniche della DBA

   I pazienti con DBA ad insorgenza tardiva (diagnosticata dopo il terzo anno di vita) possono essere inclusi anche se (ma solo se) il test di mutazione genica conferma una mutazione patogenetica, come sopra.

2. Anemia clinicamente significativa definita come:

   1. emoglobina inferiore a 9,0 g/dL
   2. trasfusione di globuli rossi di almeno 2 unità di PRBC per adulti nelle otto settimane precedenti l'arruolamento nello studio
3. Malattia recidivante e/o refrattaria agli steroidi o intolleranza del paziente ai corticosteroidi sistemici
4. Età >= 18 anni al momento del consenso

Sebbene tutti i pazienti senza una diagnosi molecolare (ossia test genetici positivi per una lesione che causa la malattia) saranno sottoposti a test del pannello genetico mirato per le mutazioni in tutti i geni noti associati alla DBA, la diagnosi di DBA è clinica e, come tale, il consenso e l'arruolamento non richiede i risultati di questi test genetici in assenza di qualsiasi caratteristica che suggerisca una diagnosi alternativa (ad esempio, anemia di Fanconi, discheratosi congenita, ecc.).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Trattamento con androgeni (danazol o oxymetholone) o corticosteroidi meno di 4 settimane prima di iniziare il bitopertin.

   -La sostituzione steroidea a dose fisiologica stabile per insufficienza surrenalica o altre condizioni simili non è un criterio di esclusione.

2. Ipersensibilità alla bitopertina o ai suoi componenti
3. Punteggio del Patient Health Questionnaire-8 (PHQ-8) maggiore o uguale a 10 o rischio suicidario imminente identificato dalla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) come definito come ideazione suicidaria con intento (grado 4 o 5) all'interno del l'anno scorso o qualsiasi comportamento suicida negli ultimi cinque anni
4. Stato moribondo o concomitante malattia epatica, renale, cardiaca, neurologica, polmonare, infettiva o metabolica di gravità tale da precludere la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo
5. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi per qualsiasi causa

6. Storia o diagnosi attuale di malattia cardiaca che indica un rischio significativo di sicurezza per i pazienti che partecipano allo studio come malattia cardiaca non controllata o significativa, incluso uno dei seguenti:

   • Infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi),
   • insufficienza cardiaca congestizia incontrollata,
   • Angina instabile (negli ultimi 6 mesi),
   • Aritmie cardiache clinicamente significative (sintomatiche) (ad esempio, tachicardia ventricolare sostenuta e blocco AV di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker).
   • Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica, sindrome del QT lungo congenita o fattori di rischio aggiuntivi per anormalità della ripolarizzazione cardiaca, come determinato dallo sperimentatore
   • Funzione cardiaca compromessa come QTc corretto>450 msec utilizzando la correzione Fridericia sull'ECG di screening, altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia).

7. Infezioni note attive o non controllate che non rispondono adeguatamente alla terapia appropriata.

   • Si noti che l'infezione da HIV non esclude la partecipazione allo studio se l'infezione è efficacemente controllata con farmaci non noti per interferire con il metabolismo della bitopertina o essere metabolizzati da percorsi noti per essere alterati dalla bitopertina. La carica virale dell'HIV RNA non deve essere rilevabile al momento dell'arruolamento e la conta delle cellule CD4 deve essere >= 200/microL. I pazienti devono rimanere in terapia antiretrovirale per tutta la partecipazione allo studio e devono essere periodicamente monitorati per la soppressione della carica virale e della conta delle cellule CD4.
   • Se le interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali (ad es. HIV), antivirali (ad es. essere approvato in consultazione con uno specialista in malattie infettive e/o HIV prima dell'arruolamento.
8. Evidenza di MDS o AML come definito dai criteri dell'OMS, o qualsiasi tumore maligno attivo o probabilità di recidiva di tumori maligni entro 12 mesi
9. Pazienti che hanno ricevuto trattamento chemioterapico o altri specifici farmaci antineoplastici o radioterapia entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
10. Soggetti di sesso femminile che allattano o sono in gravidanza (test di gravidanza positivo per beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero o nelle urine) allo screening/visita basale

11. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 30 giorni dopo l'ultima dose di bitopertin. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento

    <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.

    • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

      -Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto più di 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato, età appropriata (ad es. generalmente 40-59 anni), anamnesi di sintomi vasomotori (ad es. vampate) in assenza di altra giustificazione medica o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna dovrebbe essere considerata non potenzialmente fertile.

    • - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
12. Abuso attivo di alcol/droga.
13. Incapace di comprendere la natura sperimentale dello studio o di fornire il consenso informato e non dispone di un rappresentante o surrogato legalmente autorizzato in grado di fornire il consenso informato.
14. Impossibile assumere il farmaco in studio per via orale.
15. Partecipazione concomitante a uno studio sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Nota: è consentita l'iscrizione parallela in un registro delle malattie.