Een fase I/II, intra-patiënt dosis-escalatie-onderzoek van de selectieve GlyT1-remmer, Bitopertin, voor steroïde-refractaire Diamond-Blackfan-anemie.

• INSLUITINGSCRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een persoon aan alle volgende criteria voldoen:

1. Diamond-Blackfan-anemie gedefinieerd als chronische anemie die zich voordoet op of vóór het derde levensjaar, geassocieerd met reticulocytopenie en sterk verminderde of afwezige erytroïde precursors in het beenmerg, ondersteund door, maar ook niet vereist:

   1. familiale geschiedenis
   2. genmutatietesten die een bekende ziekteveroorzakende mutatie of een mutatie van een ziektegeassocieerd gen aantonen in combinatie met klinische kenmerken van DBA

   Patiënten met DBA met late aanvang (gediagnosticeerd na het derde levensjaar) kunnen ook worden opgenomen als (maar alleen als) genmutatietesten een ziekteverwekkende mutatie bevestigen, zoals hierboven.

2. Klinisch significante anemie zoals gedefinieerd als:

   1. hemoglobine minder dan 9,0 g/dl
   2. erytrocytentransfusie van ten minste 2 eenheden PRBC voor volwassenen in de acht weken voorafgaand aan de studie-inschrijving
3. Recidiverende en/of steroïde-refractaire ziekte of patiëntintolerantie voor systemische corticosteroïden
4. Leeftijd >= 18 jaar op het moment van toestemming

Hoewel alle patiënten zonder een moleculaire diagnose (d.w.z. genetisch getest positief voor een ziekteverwekkende laesie) gerichte genenpaneltesten zullen ondergaan voor mutaties in alle bekende genen die verband houden met DBA, is de diagnose van DBA een klinische diagnose, en als zodanig toestemming en inschrijving vereist geen resultaten van deze genetische tests bij afwezigheid van kenmerken die een alternatieve diagnose zouden suggereren (bijv. Fanconi-anemie, Dyskeratosis Congenita, enz.).

UITSLUITINGSCRITERIA:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Behandeling met androgenen (danazol of oxymetholon) of corticosteroïden minder dan 4 weken voor aanvang van bitopertin.

   -Stabiele fysiologische dosis steroïdvervanging voor bijnierinsufficiëntie of andere vergelijkbare aandoeningen is geen uitsluitingscriterium.

2. Overgevoeligheid voor bitopertin of zijn componenten
3. Patient Health Questionnaire-8 (PHQ-8) score groter dan of gelijk aan 10 of dreigend suïcidaal risico geïdentificeerd door de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) zoals gedefinieerd als suïcidale gedachten met intentie (graad 4 of 5) binnen de vorig jaar of enig suïcidaal gedrag in de afgelopen vijf jaar
4. Stervende status of gelijktijdige lever-, nier-, hart-, neurologische, long-, infectie- of stofwisselingsziekte die zo ernstig is dat het onmogelijk is voor de patiënt om protocoltherapie te verdragen
5. Levensverwachting van minder dan 3 maanden door welke oorzaak dan ook

6. Voorgeschiedenis of huidige diagnose van hartziekte die wijst op een significant veiligheidsrisico voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zoals ongecontroleerde of significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

   • Recent myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden),
   • Ongecontroleerd congestief hartfalen,
   • Instabiele angina pectoris (in de afgelopen 6 maanden),
   • Klinisch significante (symptomatische) hartritmestoornissen (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie en klinisch significant tweede- of derdegraads AV-blok zonder pacemaker.)
   • Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood, congenitaal lang QT-syndroom of aanvullende risicofactoren voor cardiale repolarisatieafwijking, zoals bepaald door de onderzoeker
   • Verminderde hartfunctie zoals gecorrigeerde QTc>450 msec met behulp van Fridericia-correctie op het screening-ECG, andere klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (bijv. ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie), voorgeschiedenis van bekende structurele afwijkingen (bijv. cardiomyopathie).

7. Bekende actieve of ongecontroleerde infecties die niet adequaat reageren op geschikte therapie.

   • Let op: HIV-infectie sluit deelname aan het onderzoek niet uit als de infectie effectief onder controle wordt gehouden met medicijnen waarvan niet bekend is dat ze het metabolisme van bitopertin verstoren of worden gemetaboliseerd via routes waarvan bekend is dat ze door bitopertin worden veranderd. HIV RNA viral load moet ondetecteerbaar zijn op het moment van inschrijving en het aantal CD4-cellen moet >= 200/microL zijn. Patiënten moeten tijdens hun deelname aan de studie antiretrovirale therapie blijven ondergaan en moeten periodiek worden gecontroleerd op onderdrukking van de virale belasting en het aantal CD4-cellen.
   • Als geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale middelen (bijv. hiv), antivirale (bijv. hepatitis) of antischimmelmiddelen en bitopertine worden vermoed (zoals lopinavir, ritonavir of andere sterke CYP3A4-remmers), deze moeten worden behandeld door een gekwalificeerde klinische apotheker of farmacoloog, en eventuele wijzigingen in de antiretrovirale therapie moeten worden voorafgaand aan de inschrijving worden goedgekeurd in overleg met een infectieziekte- en/of hiv-specialist.
8. Bewijs voor MDS of AML zoals gedefinieerd door WHO-criteria, of een actieve maligniteit of waarschijnlijkheid van herhaling van maligniteiten binnen 12 maanden
9. Patiënten die chemotherapeutische behandeling of andere specifieke antineoplastische geneesmiddelen of bestralingstherapie hebben gekregen binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek
10. Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven of zwanger zijn (positieve zwangerschapstest bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) in serum of urine) bij screening/basislijnbezoek

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, die geen zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 30 dagen na de laatste dosis bitopertin. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.
    • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage

    <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.

    • In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.

      - Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze meer dan 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel dat geschikt is voor de leeftijd (bijv. over het algemeen 40-59 jaar), een voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen (bijv. opvliegers) zonder andere medische rechtvaardiging of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. In het geval van alleen een ovariëctomie mag alleen worden aangenomen dat de vrouw niet zwanger kan worden als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

    • Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 30 dagen na het stoppen van de studiebehandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
12. Actief alcohol-/drugsmisbruik.
13. Kan het onderzoekskarakter van het onderzoek niet begrijpen of geïnformeerde toestemming geven en heeft geen wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger of surrogaat die geïnformeerde toestemming kan geven.
14. Kan het orale onderzoeksgeneesmiddel niet innemen.
15. Gelijktijdige deelname aan een onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is. Let op: parallelle inschrijving in een ziekteregistratie is toegestaan.