Cadonilimab/Anlotinib hos lokalt avanserte eller residiverende/metastatiske ESCC-pasienter etter svikt i PD-1 kombinert med platinaholdig kjemoterapi

Inklusjonskriterier:

1. Signer frivillig på et skriftlig informert samtykkeskjema.
2. Alder ≥18 og ≤80 år, både menn og kvinner er kvalifisert.
3. ECOG ytelsesstatusscore på 0 eller 1.
4. Forventet overlevelse≥3 måneder.
5. Pasienter med lokalt avansert eller tilbakevendende/metastatisk øsofagus plateepitelkarsinom bekreftet av histologi og/eller cytologi som er uhelbredelig (inkludert kurativ kirurgi og kurativ radio/kjemoterapi). Pasienter med lokalt avansert eller tilbakevendende/metastatisk øsofagus plateepitelkarsinom som har sviktet PD-1-hemmer kombinert med platinabasert kjemoterapi, og som ikke har lov til å motta andre systemiske antitumorbehandlinger. Merk: For pasienter som har fått adjuvant/neoadjuvant PD-1-hemmer kombinert med platinabasert kjemoterapi for ikke-metastatisk sykdom med kurativ hensikt, eller kurativ platinabasert radio/kjemoterapi kombinert med PD-1-hemmer for lokalt avansert eller tilbakevendende/metastatisk sykdom, dersom sykdomsprogresjon oppstår innen <6 måneder etter avsluttet siste behandling, og pasientene ikke har mottatt annen systemisk antitumorbehandling etter sykdomsprogresjon, tillates de innrullert.
6. I følge RECIST v1.1 må pasienter ha minst én målbar lesjon. For pasienter som har mottatt strålebehandling tidligere og ikke har andre mållesjoner tilgjengelig, når det er objektive bevis på signifikant progresjon etter strålebehandling, kan lesjonen behandlet med strålebehandling betraktes som en mållesjon.

7. Funksjonen til viktige organer oppfyller følgende krav (unntatt eventuelle blodkomponenter og vekstfaktorer brukt innen 14 dager):

   1. Normal benmargsfunksjon, nøytrofiler ≥1 500/mm3, antall blodplater ≥100 000/mm3, hemoglobin ≥5,6 mmol/L (9g/dL);
   2. Normal nyrefunksjon eller serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL og/eller kreatininclearance rate ≥60 ml/min;
   3. Normal leverfunksjon eller bilirubin ≤1,5 ​​ganger ULN, ASAT & ALST ≤1,5 ​​ganger ULN.
8. Kvinnelige pasienter i fertil alder må gjennomgå en urin- eller serumgraviditetstest innen de første 3 dagene før den første dosen (hvis resultatet av uringraviditetstesten ikke kan bekreftes som negativt, må en serumgraviditetstest utføres, og serumgraviditetsresultatet vil gjelde ), og resultatet må være negativt. Hvis en kvinnelig pasient i fertil alder har samleie med en uomskåret mannlig partner, må forsøkspersonen ta effektive prevensjonstiltak fra begynnelsen av screeningen og må gå med på å fortsette å bruke prevensjonsmetoder i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet; om man skal stoppe prevensjon etter dette tidspunktet bør diskuteres med etterforskeren.
9. Dersom en uomskåret mann har samleie med en kvinnelig partner i fertil alder, må pasienten ta effektive prevensjonstiltak fra begynnelsen av screeningen til 120 dager etter siste dose; om man skal stoppe prevensjon etter dette tidspunktet bør diskuteres med etterforskeren.
10. Pasienten er villig og i stand til å overholde de planlagte besøkene, behandlingsplanen, laboratorietester og andre krav i studien.

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert til å delta i denne studien:

1. Pasienter som har hatt andre ondartede svulster innen 3 år før innmelding, bortsett fra de som har blitt helbredet ved lokal behandling som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft, livmorhals- eller brystkreft in situ.
2. Forsøkspersoner som samtidig er registrert i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie, ikke-intervensjonell klinisk studie eller en oppfølgingsperiode av en intervensjonsstudie.
3. Forsøkspersoner som har mottatt systemisk antitumorterapi (kjemoterapi, immunterapi, etc.) for ikke-mållesjoner innen 3 uker før første dose av studiemedikamentet; palliativ lokal terapi for ikke-mållesjoner innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet; ikke-spesifikk immunmodulerende terapi (som interleukin, interferon, tymosin, tumornekrosefaktor, etc., unntatt IL-11 for trombocytopeni) innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet; eller kinesisk urtemedisin eller tradisjonell kinesisk medisin med antitumorindikasjoner innen 1 uke før første dose studiemedisin.
4. Personer som har mottatt behandling rettet mot tumorimmunmekanismer, slik som annen immunterapi enn PD-1-hemmere (inkludert immunkontrollpunkthemmere som anti-CTLA-4-antistoffer, anti-CD47-antistoffer, anti-SIRPα-antistoffer, anti-LAG-3-antistoffer , etc.), immunkontrollpunktagonister (som ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistoffer, etc.), immuncelleterapi, biologiske midler, etc., annet enn PD-1-hemmere.

5. Personer som har opplevd noe av følgende under tidligere behandling med PD-1-hemmer:

   1. Grad 3 eller høyere irAE forårsaket av PD-1-hemmerbehandling (unntatt endokrine systemrelaterte irAEs), irAE som førte til permanent seponering av behandlingen, grad 2 immunrelatert hjertetoksisitet eller en hvilken som helst grad av nevrologisk eller oftalmologisk irAE.
   2. Alle uønskede hendelser under tidligere behandling med PD-1-hemmere har ikke blitt fullstendig løst eller løst til grad 1 før screening for denne studien. For forsøkspersoner med grad ≥2 endokrine bivirkninger, dersom tilstanden er stabil med passende alternativ behandling og asymptomatisk, er registrering tillatt.
   3. Tidligere bivirkninger som krevde bruk av andre immundempende midler enn glukokortikoider eller tilbakefall av bivirkninger under tidligere immunterapi som krevde systemisk bruk av glukokortikoider.
6. Screening viser at svulsten omgir eller invaderer viktige blodårer eller organer (som hjertet og hjerteposen, luftrøret, aorta, øvre vena cava, etc.), eller det er åpenbar nekrose eller hulrom, og etterforskeren vurderer det som kommer inn i studien vil øke risikoen for blødning; det er personer med risiko for å utvikle esophagotracheal fistel eller esophageal pleural fistel.
7. Personer som har hatt aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling i løpet av de siste to årene (som bruk av sykdomsmodifiserende legemidler, kortikosteroider, immunsuppressiv terapi) og erstatningsterapi (som skjoldbruskhormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) regnes ikke som systemisk behandling.
8. Personer med ikke-infeksiøs lungebetennelse/interstitiell lungesykdom (inkludert strålingspneumonitt) som trenger systemisk glukokortikoidbehandling som for tiden er ukontrollert.
9. Tilstedeværelse av hjernestamme, meningeal metastase, ryggmargsmetastase eller kompresjon.
10. Tilstedeværelse av metastatiske lesjoner i det aktive sentralnervesystemet (CNS). Merk: Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser (som kirurgi eller strålebehandling) har lov til å melde seg inn hvis de er klinisk stabile i minst 2 uker (fra tidspunktet for første administrasjon av studiemedikamentet) og har seponert kortikosteroidhormoner i 7 dager før administrering av studiemedisin; ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen nevrologiske symptomer, ikke behov for kortikosteroidhormoner, ingen hjernemetastaser med en lang akse >1,5 cm og ingen åpenbart peritumoralt ødem) er kvalifisert for registrering.
11. Tilstedeværelse av pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites med kliniske symptomer eller som krever gjentatt drenering.
12. Tilstedeværelse av ukontrollerte komorbiditeter, inkludert, men ikke begrenset til, dekompensert levercirrhose, nefrotisk syndrom, ukontrollerte metabolske forstyrrelser eller psykiatriske/sosiale tilstander som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller påvirke forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
13. Anamnese med myokarditt, kardiomyopati eller ondartet arytmi. Ustabil angina pectoris som krever sykehusinnleggelse innen 12 måneder før den første dosen av studiemedikamentet, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklasse II eller høyere), vaskulær sykdom (som aortaaneurisme med risiko for ruptur) eller annen hjertesykdom skade som kan påvirke sikkerhetsevalueringen av studiemedikamentet (som dårlig kontrollert arytmi eller myokardiskemi) innen 12 måneder før den første dosen av studiemedikamentet.
14. Forekomst av arterielle trombotiske hendelser innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet; grad 3 eller høyere venøse tromboemboliske hendelser i henhold til NCI CTCAE 5.0; forbigående iskemiske angrep; cerebrovaskulære ulykker; hypertensive kriser eller hypertensiv encefalopati; forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom innen 1 måned før den første dosen av studiemedikamentet; nåværende hypertensjon med systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg til tross for oral antihypertensiv behandling.
15. Anamnese med alvorlig blødningstendens eller koagulasjonsdysfunksjon; betydelige blødningssymptomer innen 1 måned før den første dosen av studiemedikamentet, inkludert men ikke begrenset til gastrointestinal blødning, blødende magesår, hemoptyse (definert som hoste opp eller spytte ut ≥1 ts friskt blod eller små blodpropper eller hoste opp blod uten oppspytt) , som åpner for inkludering hvis det skyldes hemoroider og ikke krever inngrep.
16. Aktiv eller tidligere historie med bekreftet inflammatorisk tarmsykdom (som Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kronisk diaré).
17. Alvorlig infeksjon som oppstår innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet, inkludert men ikke begrenset til komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse, sepsis eller alvorlig lungebetennelse; aktiv infeksjon behandlet med systemisk anti-infeksjonsterapi innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet (unntatt antiviral behandling for hepatitt B eller C).
18. Kjent aktiv tuberkulose (TB) eller mistenkt aktiv tuberkulose som krever klinisk evaluering for å utelukke; kjent aktiv syfilisinfeksjon.
19. Deltakere med aktiv hepatitt B (HBsAg-positive med HBV-DNA-nivåer over 1000 kopier/ml (200 IE/mL) eller høyere enn den nedre deteksjonsgrensen, avhengig av hva som er høyest) må motta antiviral behandling for hepatitt B i løpet av studiebehandlingsperioden ; aktiv hepatitt C-infeksjon (HCV-antistoffpositiv med HCV-RNA-nivåer over nedre deteksjonsgrense).
20. Historie med immunsvikt; positiv HIV-antistofftest; nåværende bruk av langvarige systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler.
21. Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
22. Uløste toksisiteter fra tidligere antitumorterapi, definert som toksisiteter som ennå ikke er løst til NCI CTCAE versjon 5.0 grad 0 eller 1, eller på et nivå som er diktert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene, med unntak av alopecia. Deltakere med irreversible toksisiteter som ikke forventes å bli forverret av studiemedikamentet kan inkluderes i studien etter samråd med etterforskeren (f.eks. hørselstap). Deltakere med strålingsindusert langtidstoksisitet som av etterforskeren vurderes å være irreversibel, kan inkluderes i studien.
23. Større operasjon eller alvorlig skade innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller planlagt større kirurgisk prosedyre innen 30 dager etter den første dosen av studiemedikamentet (etter etterforskerens skjønn); mindre kirurgisk prosedyre innen 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet (unntatt perifer venekateterisering og plassering av venøs infusjonsport).
24. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent av studiemedisinen; historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor andre monoklonale antistoffer.
25. Mottak av levende vaksine eller svekket levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller planlagt mottak av levende vaksine eller svekket levende vaksine i løpet av studieperioden; bruk av inaktivert vaksine er tillatt.
26. Kjent historie med psykiatrisk sykdom, narkotikamisbruk, alkoholisme eller narkotikaavhengighet.
27. Gravide eller ammende kvinner.
28. Enhver tidligere eller nåværende sykdom, behandling eller laboratorieavvik som kan forvirre studieresultatene, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller kanskje ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta i studien.
29. Lokale eller systemiske sykdommer forårsaket av ikke-maligne svulster; eller sykdommer eller symptomer som er sekundære til malignitet som kan resultere i høyere medisinsk risiko og/eller usikkerhet i overlevelsesvurderingen, slik som tumorleukemisk reaksjon (tall hvite blodlegemer >20×109/L), kakeksi (kjent vekttap over 10 % i 3 måneder før screening), etc.