Cadonilimab/Anlotinib lokálisan előrehaladott vagy relapszusos/metasztatikus ESCC-s betegeknél platinatartalmú kemoterápiával kombinált PD-1 sikertelensége után

Bevételi kritériumok:

1. Önként írjon alá egy írásos beleegyező nyilatkozatot.
2. Életkor ≥18 és ≤80 év, férfiak és nők egyaránt jogosultak.
3. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
4. Várható túlélés ≥3 hónap.
5. Lokálisan előrehaladott vagy visszatérő/áttétet adó nyelőcső laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek, akik szövettani és/vagy citológiailag igazolt, gyógyíthatatlan (beleértve a gyógyító műtétet és a gyógyító radio-/kemoterápiát). Lokálisan előrehaladott vagy visszatérő/áttétet adó nyelőcső laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek, akiknél a PD-1 inhibitor platinaalapú kemoterápiával kombinálva sikertelen volt, és nem részesülhetnek más szisztémás daganatellenes kezelésben. Megjegyzés: Azoknál a betegeknél, akik adjuváns/neoadjuváns PD-1 gátlót kaptak platina alapú kemoterápiával kombinálva nem áttétet okozó betegség gyógyító szándékával, vagy gyógyító platina alapú radio/kemoterápiát PD-1 gátlóval kombinálva lokálisan előrehaladott vagy visszatérő/metasztázis esetén. betegség, ha a betegség progressziója az utolsó kezelés befejezését követő < 6 hónapon belül következik be, és a betegek a betegség progresszióját követően nem részesültek más szisztémás daganatellenes kezelésben, akkor be lehet őket vonni.
6. A RECIST v1.1 szerint a betegeknek legalább egy mérhető elváltozással kell rendelkezniük. Azon betegek esetében, akik korábban sugárkezelésben részesültek, és nem állnak rendelkezésre más célelváltozások, ha objektív bizonyíték van a sugárkezelést követő jelentős progresszióra, a sugárterápiával kezelt elváltozás célléziónak tekinthető.

7. A fontos szervek működése az alábbi követelményeknek felel meg (kivéve a 14 napon belül felhasznált vérkomponenseket és növekedési faktorokat):

   1. Normál csontvelő-működés, neutrofilek ≥1500/mm3, vérlemezkeszám ≥100000/mm3, hemoglobin ≥5,6 mmol/L (9g/dL);
   2. Normál vesefunkció vagy szérum kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl és/vagy kreatinin clearance sebessége ≥60 ml/perc;
   3. Normál májfunkció vagy bilirubin ≤1,5-szerese a ULN-nek, ASAT és ALST ≤1,5-szerese a ULN-nek.
8. A fogamzóképes nőbetegeknek az első adag beadását megelőző 3 napon belül vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni (ha a vizelet terhességi teszt eredménye nem erősíthető meg negatívnak, szérum terhességi tesztet kell végezni, és a szérum terhességi eredmény az irányadó ), és az eredménynek negatívnak kell lennie. Ha egy fogamzóképes nőbeteg szexuális kapcsolatot létesít körülmetéletlen férfi partnerrel, az alanynak a szűrés kezdetétől hatékony fogamzásgátló intézkedéseket kell tennie, és bele kell egyeznie abba, hogy a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 120 napig folytatja a fogamzásgátló módszerek alkalmazását; A vizsgálatot végzővel meg kell beszélni, hogy le kell-e hagyni a fogamzásgátlást ezen időpont után.
9. Ha egy körülmetéletlen férfi szexuális kapcsolatban áll egy fogamzóképes nőpartnerrel, az alanynak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a szűrés kezdetétől az utolsó adag beadását követő 120. napig; A vizsgálatot végzővel meg kell beszélni, hogy le kell-e hagyni a fogamzásgátlást ezen időpont után.
10. A beteg hajlandó és képes megfelelni a tervezett viziteknek, a kezelési tervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.

Kizárási kritériumok:

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban:

1. Azok az alanyok, akiknél a felvételt megelőző 3 éven belül más rosszindulatú daganatok is voltak, kivéve azokat, akiket helyi kezeléssel, például bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felületes hólyagrák, méhnyak- vagy emlőkarcinóma in situ gyógyítottak.
2. Azok az alanyok, akiket egyidejűleg egy másik klinikai vizsgálatba is bevontak, kivéve, ha megfigyeléses, nem intervenciós klinikai vizsgálatról vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakáról van szó.
3. Azok az alanyok, akik szisztémás tumorellenes terápiában (kemoterápia, immunterápia stb.) részesültek nem célpont elváltozások miatt a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül; palliatív helyi terápia nem célpont elváltozások esetén a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül; nem specifikus immunmoduláló terápia (például interleukin, interferon, timozin, tumornekrózis faktor stb., kivéve az IL-11-et thrombocytopenia esetén) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül; vagy a kínai gyógynövény gyógyászatban vagy a hagyományos kínai orvoslásban daganatellenes javallatokkal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 1 héten belül.
4. Azok az alanyok, akik olyan kezelésben részesültek, amely a tumor immunmechanizmusait célozza meg, például a PD-1-inhibitoroktól eltérő immunterápiát (beleértve az immunkontroll-gátlókat, például az anti-CTLA-4 antitesteket, anti-CD47 antitesteket, anti-SIRPα antitesteket, anti-LAG-3 antitesteket stb.), immun-ellenőrzőpont agonisták (például ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antitestek stb.), immunsejtterápia, biológiai szerek stb., a PD-1 gátlókon kívül.

5. Azok az alanyok, akiknél a következők bármelyikét tapasztalták a korábbi PD-1 gátló kezelés során:

   1. PD-1-gátló kezelés által okozott 3-as vagy magasabb fokú irAE (kivéve az endokrin rendszerrel összefüggő irAE-ket), a kezelés végleges leállításához vezető irAE, 2-es fokozatú immunrendszeri eredetű szívtoxicitás vagy bármilyen fokú neurológiai vagy szemészeti irAE.
   2. A korábbi PD-1 gátló kezelés során fellépő összes nemkívánatos esemény nem szűnt meg teljesen, vagy 1-es fokozatra szűnt meg a jelen vizsgálat szűrése előtt. A ≥2-es fokozatú endokrin nemkívánatos eseményekkel rendelkező alanyok esetében, ha az állapot megfelelő alternatív kezelés mellett stabil és tünetmentes, a felvétel megengedett.
   3. Korábbi nemkívánatos események, amelyek a glükokortikoidoktól eltérő immunszuppresszív szerek alkalmazását igényelték, vagy a nemkívánatos események kiújulása a korábbi immunterápia során, amely glükokortikoidok szisztémás alkalmazását tette szükségessé.
6. A szűrővizsgálat azt mutatja, hogy a daganat fontos ereket vagy szerveket vesz körül vagy behatol (például a szív és a szívburok, a légcső, az aorta, a vena cava felső része stb.), vagy nyilvánvaló nekrózis vagy üreg van, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy belép a vizsgálatba. növeli a vérzés kockázatát; vannak olyan személyek, akiknél fennáll a nyelőcső-fistula vagy a nyelőcső pleurális sipoly kialakulásának kockázata.
7. Azok az alanyok, akiknek az elmúlt két évben szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegségük volt (például betegségmódosító gyógyszerek, kortikoszteroidok, immunszuppresszív terápia) és helyettesítő terápia (például pajzsmirigyhormon, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese-, ill. agyalapi mirigy-elégtelenség) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
8. Nem fertőző tüdőgyulladásban/intersticiális tüdőbetegségben (beleértve a besugárzásos tüdőgyulladást is) szenvedő alanyok, akik jelenleg nem kontrollált szisztémás glükokortikoid terápiát igényelnek.
9. Agytörzs, agyhártya-áttét, gerincvelői metasztázis vagy kompresszió jelenléte.
10. Aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztatikus elváltozások jelenléte. Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal (például műtéttel vagy sugárkezeléssel) rendelkező alanyok beiratkozhatnak, ha klinikailag stabilak legalább 2 hétig (a vizsgálati gyógyszer első beadásától számítva), és a beadás előtt 7 napig abbahagyták a kortikoszteroid hormonok kezelését. tanulmányi gyógyszer; a kezeletlen, tünetmentes agyi áttétek (azaz nincsenek neurológiai tünetek, nincs szükség kortikoszteroid hormonokra, nincs agyi áttét 1,5 cm-nél nagyobb tengelyű, és nincs nyilvánvaló peritumorális ödéma) alkalmasak a beiratkozásra.
11. Pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites jelenléte klinikai tünetekkel, vagy ismételt vízelvezetést igényel.
12. Kontrollálatlan társbetegségek jelenléte, beleértve, de nem kizárólagosan a dekompenzált májcirrózist, nefrotikus szindrómát, kontrollálatlan anyagcserezavarokat vagy pszichiátriai/szociális állapotokat, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy befolyásolnák az alany írásos, tájékozott beleegyezését.
13. Szívizomgyulladás, kardiomiopátia vagy rosszindulatú aritmia anamnézisében. Instabil angina pectoris, amely kórházi kezelést igényel a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 12 hónapon belül, szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség (a New York Heart Association II. funkcionális osztálya vagy magasabb), érbetegség (például az aorta aneurizma, amelynél fennáll a szakadás veszélye) vagy egyéb szívbetegség károsodás, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer biztonságossági értékelését (például rosszul kontrollált aritmia vagy szívizom-ischaemia) a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 12 hónappal.
14. Bármilyen artériás trombózisos esemény előfordulása a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül; 3. vagy magasabb fokozatú vénás thromboemboliás események az NCI CTCAE 5.0 szerint; átmeneti ischaemiás rohamok; cerebrovaszkuláris balesetek; hipertóniás krízisek vagy hipertóniás encephalopathia; krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodása a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1 hónapon belül; jelenlegi hypertonia szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm orális antihipertenzív kezelés ellenére.
15. Súlyos vérzési hajlam vagy véralvadási diszfunkció a kórtörténetben; jelentős vérzéses tünetek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a gyomor-bélrendszeri vérzést, a vérző peptikus fekélyt, a hemoptysist (meghatározása szerint 1 teáskanál ≥1 teáskanál friss vér vagy kis vérrögök köhögése vagy vérköhögés köpet nélkül) , amely lehetővé teszi a felvételt, ha aranyér miatt van, és nem igényel beavatkozást.
16. Aktív vagy múltbéli igazolt gyulladásos bélbetegség (például Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás vagy krónikus hasmenés).
17. Súlyos fertőzés, amely a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül jelentkezett, beleértve, de nem kizárólagosan, a kórházi kezelést igénylő szövődményeket, szepszist vagy súlyos tüdőgyulladást; szisztémás fertőzésellenes terápiával kezelt aktív fertőzés a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül (kivéve a hepatitis B vagy C vírusellenes terápiáját).
18. ismert aktív tuberkulózis (TB) vagy feltételezett aktív tuberkulózis, amely klinikai vizsgálatot igényel a kizáráshoz; ismert aktív szifilisz fertőzés.
19. Az aktív hepatitis B-ben szenvedő (HBsAg-pozitív, 1000 kópia/ml (200 NE/ml) feletti HBV-DNS-szinttel vagy az alsó kimutatási határnál magasabb, attól függően, hogy melyik a magasabb) résztvevőknek a vizsgálati kezelési időszak alatt vírusellenes kezelésben kell részesülniük a hepatitis B ellen. ; aktív hepatitis C fertőzés (HCV antitest-pozitív, a HCV-RNS szintje az alsó kimutatási határ felett van).
20. Az anamnézisben előforduló immunhiány; pozitív HIV antitest teszt; hosszú távú szisztémás kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek jelenlegi alkalmazása.
21. Allogén szervátültetés vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció ismert története.
22. Korábbi daganatellenes kezelésből származó, megoldatlan toxicitások, amelyek még nem oldódtak meg az NCI CTCAE 5.0 verziójának 0. vagy 1. fokozatában, vagy a felvételi/kizárási kritériumokban meghatározott szinten, az alopecia kivételével. Azok a résztvevők, akiknél visszafordíthatatlan toxicitások jelentkeznek, amelyeket a vizsgált gyógyszer várhatóan nem súlyosbít, a vizsgálatot végzővel folytatott konzultációt követően bevonhatók a vizsgálatba (pl. halláscsökkenés). A vizsgálatba bevonhatók azok a résztvevők, akiknél a sugárzás okozta hosszú távú toxicitás a vizsgáló szerint visszafordíthatatlan.
23. Nagy műtét vagy súlyos sérülés a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül, vagy tervezett nagyobb sebészeti beavatkozás a vizsgált gyógyszer első adagját követő 30 napon belül (a vizsgáló döntése alapján); kisebb sebészeti beavatkozás a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 3 napon belül (kivéve a perifériás vénás katéterezést és a vénás infúziós port elhelyezését).
24. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszer bármely összetevőjével szemben; más monoklonális antitestekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
25. Élő vakcina vagy legyengített élő vakcina beérkezése a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül, vagy élő vakcina vagy legyengített élő vakcina tervezett átvétele a vizsgálati időszak alatt; inaktivált vakcina használata megengedett.
26. Ismert pszichiátriai betegség, kábítószerrel való visszaélés, alkoholizmus vagy kábítószer-függőség.
27. Terhes vagy szoptató nők.
28. Bármilyen múltbeli vagy jelenlegi betegség, kezelés vagy laboratóriumi eltérés, amely megzavarhatja a vizsgálati eredményeket, megzavarhatja a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem állhat a vizsgálatban való részvétel érdekében a vizsgálati alany érdekében.
29. Nem rosszindulatú daganatok által okozott lokális vagy szisztémás betegségek; vagy rosszindulatú daganatból eredő másodlagos betegségek vagy tünetek, amelyek magasabb egészségügyi kockázatot és/vagy a túlélési értékelés bizonytalanságát eredményezhetik, mint például a tumor leukémiás reakciója (fehérvérsejtszám >20 × 109/l), cachexia (10%-ot meghaladó ismert testsúlycsökkenés 3 hónappal a szűrés előtt) stb.