Cadonilimab/Anlotinib u lokálně pokročilých pacientů nebo pacientů s relapsem/metastatickým ESCC po selhání PD-1 v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepište písemný informovaný souhlas.
2. Věk ≥18 a ≤80 let, způsobilí jsou muži i ženy.
3. Skóre stavu výkonu ECOG 0 nebo 1.
4. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce.
5. Pacienti s lokálně pokročilým nebo recidivujícím/metastatickým spinocelulárním karcinomem jícnu potvrzeným histologicky a/nebo cytologií, který je nevyléčitelný (včetně kurativní chirurgie a kurativní radio/chemoterapie). Pacienti s lokálně pokročilým nebo rekurentním/metastatickým spinocelulárním karcinomem jícnu, u kterých selhala léčba inhibitorem PD-1 v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny, a není jim povolena jiná systémová protinádorová léčba. Poznámka: Pro pacienty, kteří dostávali adjuvantní/neoadjuvantní inhibitor PD-1 v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny pro nemetastatické onemocnění s kurativním záměrem, nebo kurativní radioterapii/chemoterapii na bázi platiny v kombinaci s inhibitorem PD-1 pro lokálně pokročilé nebo recidivující/metastatické onemocnění, pokud dojde k progresi onemocnění do < 6 měsíců po ukončení poslední léčby a pacienti po progresi onemocnění nedostali jinou systémovou protinádorovou léčbu, mohou být zařazeni.
6. Podle RECIST v1.1 musí mít pacienti alespoň jednu měřitelnou lézi. U pacientů, kteří již dříve podstoupili radioterapii a nemají k dispozici žádné jiné cílové léze, pokud existuje objektivní důkaz významné progrese po radioterapii, lze lézi léčenou radioterapií považovat za cílovou lézi.

7. Funkce důležitých orgánů splňuje následující požadavky (vyjma jakýchkoli krevních složek a růstových faktorů použitých do 14 dnů):

   1. Normální funkce kostní dřeně, neutrofily ≥1 500/mm3, počet krevních destiček ≥100 000/mm3, hemoglobin ≥5,6 mmol/L (9g/dl);
   2. Normální funkce ledvin nebo sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl a/nebo rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
   3. Normální funkce jater nebo bilirubin ≤ 1,5 násobek ULN, AST & ALST ≤ 1,5 násobek ULN.
8. Pacientky ve fertilním věku musí během prvních 3 dnů před první dávkou podstoupit těhotenský test z moči nebo séra (pokud výsledek těhotenského testu v moči nemůže být potvrzen jako negativní, musí být proveden těhotenský test v séru, přednost bude mít výsledek těhotenského testu v séru ) a výsledek musí být záporný. Pokud má pacientka ve fertilním věku pohlavní styk s neobřezaným mužským partnerem, musí subjekt od začátku screeningu používat účinná antikoncepční opatření a musí souhlasit s pokračováním v používání antikoncepčních metod po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku; zda ukončit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být prodiskutováno se zkoušejícím.
9. Pokud má neobřezaný mužský subjekt pohlavní styk s partnerkou ve fertilním věku, musí subjekt přijmout účinná antikoncepční opatření od začátku screeningu až do 120 dnů po poslední dávce; zda ukončit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být prodiskutováno se zkoušejícím.
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, nebudou způsobilé k účasti v této studii:

1. Subjekty, které měly jiné zhoubné nádory během 3 let před zařazením, kromě těch, kteří byli vyléčeni lokální léčbou, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, cervikální karcinom nebo karcinom prsu in situ.
2. Subjekty, které jsou souběžně zařazeny do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
3. Subjekty, které dostaly systémovou protinádorovou terapii (chemoterapii, imunoterapii atd.) pro necílové léze během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku; paliativní lokální terapie pro necílové léze během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku; nespecifická imunomodulační terapie (jako je interleukin, interferon, thymosin, tumor nekrotizující faktor atd., s výjimkou IL-11 pro trombocytopenii) během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva; nebo čínské bylinné medicíny nebo tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi do 1 týdne před první dávkou studovaného léku.
4. Subjekty, které dostaly jakoukoli léčbu zaměřenou na nádorové imunitní mechanismy, jako je imunoterapie jiná než inhibitory PD-1 (včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu, jako jsou protilátky anti-CTLA-4, protilátky anti-CD47, protilátky anti-SIRPa, protilátky anti-LAG-3 atd.), agonisté imunitního kontrolního bodu (jako jsou protilátky ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 atd.), terapie imunitními buňkami, biologická léčiva atd., jiné než inhibitory PD-1.

5. Jedinci, kteří během předchozí léčby inhibitory PD-1 prodělali některý z následujících:

   1. irAE 3. nebo vyššího stupně způsobené léčbou inhibitory PD-1 (s výjimkou irAE souvisejících s endokrinním systémem), irAE, které vedly k trvalému přerušení léčby, imunitně podmíněná srdeční toxicita 2. stupně nebo jakýkoli stupeň neurologické nebo oftalmologické irAE.
   2. Všechny nežádoucí příhody během předchozí léčby inhibitory PD-1 nebyly před screeningem pro tuto studii zcela vyřešeny nebo vyřešeny na stupeň 1. U subjektů s endokrinními nežádoucími účinky stupně ≥2, pokud je stav stabilní s vhodnou alternativní léčbou a asymptomatický, je zařazení povoleno.
   3. Předchozí nežádoucí příhody, které vyžadovaly použití jiných imunosupresiv než glukokortikoidy, nebo recidiva nežádoucích příhod během předchozí imunoterapie, která vyžadovala systémové použití glukokortikoidů.
6. Screeningové zobrazování ukazuje, že nádor obklopuje nebo napadá důležité krevní cévy nebo orgány (jako je srdce a osrdečník, průdušnice, aorta, horní dutá žíla atd.), nebo že je zde zjevná nekróza nebo dutina, a výzkumník usoudí, že vstup do studie by zvýšilo riziko krvácení; existují jedinci s rizikem rozvoje esofagotracheální píštěle nebo jícnové pleurální píštěle.
7. Subjekty, které měly v posledních dvou letech aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako je užívání léků modifikujících onemocnění, kortikosteroidy, imunosupresivní terapie) a substituční terapii (jako je hormon štítné žlázy, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficience) se nepovažuje za systémovou léčbu.
8. Subjekty s neinfekční pneumonií/intersticiálním onemocněním plic (včetně radiační pneumonitidy) vyžadující systémovou terapii glukokortikoidy, která je v současné době nekontrolovaná.
9. Přítomnost mozkového kmene, meningeální metastázy, metastázy do míchy nebo komprese.
10. Přítomnost aktivních metastatických lézí centrálního nervového systému (CNS). Poznámka: Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku (jako je operace nebo radioterapie) se mohou zapsat, pokud jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů (od okamžiku prvního podání studovaného léku) a přerušily podávání kortikosteroidních hormonů na 7 dní před podáním studovaného léku; neléčené asymptomatické mozkové metastázy (tj. bez neurologických příznaků, bez potřeby kortikosteroidních hormonů, bez mozkových metastáz s dlouhou osou > 1,5 cm a bez zjevného peritumorálního edému) jsou způsobilí k zařazení.
11. Přítomnost pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu s klinickými příznaky nebo vyžadující opakovanou drenáž.
12. Přítomnost nekontrolovaných komorbidit v současnosti včetně, ale bez omezení, dekompenzované jaterní cirhózy, nefrotického syndromu, nekontrolovaných metabolických poruch nebo psychiatrických/sociálních stavů, které by omezovaly shodu s požadavky studie nebo ovlivnily schopnost subjektu poskytnout písemný informovaný souhlas.
13. Anamnéza myokarditidy, kardiomyopatie nebo maligní arytmie. Nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci během 12 měsíců před první dávkou studovaného léku, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (funkční třída II podle New York Heart Association nebo vyšší), vaskulární onemocnění (jako je aneuryzma aorty s rizikem ruptury) nebo jiné srdeční selhání poškození, které může ovlivnit hodnocení bezpečnosti studovaného léčiva (jako je špatně kontrolovaná arytmie nebo ischemie myokardu) během 12 měsíců před první dávkou studovaného léčiva.
14. Výskyt jakýchkoli arteriálních trombotických příhod během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku; žilní tromboembolické příhody 3. nebo vyššího stupně podle NCI CTCAE 5.0; přechodné ischemické ataky; cerebrovaskulární příhody; hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku; současná hypertenze se systolickým krevním tlakem ≥160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mmHg navzdory perorální antihypertenzní léčbě.
15. Závažná tendence ke krvácení nebo koagulační dysfunkce v anamnéze; signifikantní krvácivé příznaky během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku, včetně mimo jiné gastrointestinálního krvácení, krvácejícího peptického vředu, hemoptýzy (definované jako vykašlávání nebo vyplivnutí ≥ 1 čajové lžičky čerstvé krve nebo malých sraženin nebo vykašlávání krve bez sputa) , která umožňuje zařazení, pokud je způsobena hemoroidy a nevyžaduje zásah.
16. Aktivní nebo v anamnéze potvrzené zánětlivé onemocnění střev (jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem).
17. Závažná infekce vyskytující se během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku, včetně, ale bez omezení, komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepsi nebo těžké pneumonie; aktivní infekce léčená systémovou antiinfekční terapií během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku (s výjimkou antivirové léčby hepatitidy B nebo C).
18. Známá aktivní tuberkulóza (TBC) nebo podezření na aktivní TBC vyžadující klinické vyšetření k vyloučení; známá aktivní syfilisová infekce.
19. Účastníci s aktivní hepatitidou B (HBsAg-pozitivní s hladinami HBV-DNA vyššími než 1000 kopií/ml (200 IU/ml) nebo vyššími než je spodní limit detekce, podle toho, která je vyšší) musí během studijního období léčby dostávat antivirovou léčbu hepatitidy B ; aktivní infekce hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky s hladinami HCV-RNA nad spodní hranicí detekce).
20. Historie imunodeficience; pozitivní test na protilátky HIV; současné užívání dlouhodobých systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv.
21. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
22. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie, definované jako toxicity, které se dosud nevyřešily na NCI CTCAE verze 5.0 stupeň 0 nebo 1, nebo na úrovni stanovené v kritériích pro zařazení/vyloučení, s výjimkou alopecie. Účastníci s ireverzibilními toxicitami, u kterých se neočekává, že budou exacerbovány studovaným lékem, mohou být zahrnuti do studie po konzultaci se zkoušejícím (např. ztráta sluchu). Do studie mohou být zahrnuti účastníci s radiací vyvolanou dlouhodobou toxicitou, kterou výzkumník posoudil jako nevratnou.
23. Velký chirurgický zákrok nebo vážné zranění během 30 dnů před první dávkou studovaného léku nebo plánovaný velký chirurgický zákrok během 30 dnů po první dávce studovaného léku (podle uvážení zkoušejícího); menší chirurgický zákrok během 3 dnů před první dávkou studovaného léku (s výjimkou periferní žilní katetrizace a umístění žilního infuzního portu).
24. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku; anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky.
25. Příjem živé vakcíny nebo atenuované živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studovaného léku nebo plánovaný příjem živé vakcíny nebo oslabené živé vakcíny během období studie; použití inaktivované vakcíny je povoleno.
26. Známá historie psychiatrického onemocnění, zneužívání drog, alkoholismu nebo drogové závislosti.
27. Těhotné nebo kojící ženy.
28. Jakékoli minulé nebo současné onemocnění, léčba nebo laboratorní abnormality, které mohou zmást výsledky studie, narušovat účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo nemusí být v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie.
29. Lokální nebo systémová onemocnění způsobená nezhoubnými nádory; nebo onemocnění nebo symptomy sekundární k malignitě, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití, jako je nádorová leukemická reakce (počet bílých krvinek > 20×109/l), kachexie (známá ztráta hmotnosti přesahující 10 % 3 měsíce před screeningem) atd.