Cadonilimab/Anlotinib bei lokal fortgeschrittenen oder rezidivierten/metastasierten ESCC-Patienten nach Versagen von PD-1 in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung.
2. Teilnahmeberechtigt sind sowohl Männer als auch Frauen im Alter von ≥ 18 und ≤ 80 Jahren.
3. ECOG-Leistungsstatuswert von 0 oder 1.
4. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate.
5. Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, das durch Histologie und/oder Zytologie bestätigt wurde und unheilbar ist (einschließlich kurativer Chirurgie und kurativer Radio-/Chemotherapie). Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, bei denen der PD-1-Inhibitor in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie versagt hat und die keine anderen systemischen Antitumorbehandlungen erhalten dürfen. Hinweis: Für Patienten, die einen adjuvanten/neoadjuvanten PD-1-Inhibitor in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie bei nicht metastasierten Erkrankungen mit kurativer Absicht oder eine kurative platinbasierte Radio-/Chemotherapie in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor bei lokal fortgeschrittenen oder rezidivierenden/metastasierten Erkrankungen erhalten haben Wenn die Krankheit innerhalb von <6 Monaten nach dem Ende der letzten Behandlung fortschreitet und die Patienten nach Fortschreiten der Krankheit keine anderen systemischen Antitumorbehandlungen erhalten haben, dürfen sie aufgenommen werden.
6. Gemäß RECIST v1.1 müssen Patienten mindestens eine messbare Läsion aufweisen. Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben und keine anderen Zielläsionen zur Verfügung haben, kann die mit Strahlentherapie behandelte Läsion als Zielläsion betrachtet werden, wenn nach der Strahlentherapie objektive Hinweise auf eine signifikante Progression vorliegen.

7. Die Funktion wichtiger Organe erfüllt folgende Anforderungen (ausgenommen Blutbestandteile und Wachstumsfaktoren, die innerhalb von 14 Tagen verbraucht werden):

   1. Normale Knochenmarksfunktion, Neutrophile ≥1.500/mm3, Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3, Hämoglobin ≥5,6 mmol/L (9 g/dl);
   2. Normale Nierenfunktion oder Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl und/oder Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min;
   3. Normale Leberfunktion oder Bilirubin ≤1,5-fache ULN, ASAT & ALST ≤1,5-fache ULN.
8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb der ersten 3 Tage vor der ersten Dosis einem Urin- oder Serumschwangerschaftstest unterziehen (wenn das Ergebnis des Urinschwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden kann, muss ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden und das Serumschwangerschaftsergebnis hat Vorrang). ), und das Ergebnis muss negativ sein. Wenn eine Patientin im gebärfähigen Alter Geschlechtsverkehr mit einem unbeschnittenen männlichen Partner hat, muss die Person von Beginn des Screenings an wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen und sich bereit erklären, nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 120 Tage lang weiterhin Verhütungsmethoden anzuwenden; Ob die Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt abgebrochen werden soll, sollte mit dem Prüfarzt besprochen werden.
9. Wenn ein unbeschnittener männlicher Proband Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter hat, muss der Proband vom Beginn des Screenings bis 120 Tage nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen; Ob die Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt abgebrochen werden soll, sollte mit dem Prüfarzt besprochen werden.
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, die Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Probanden, die innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung andere bösartige Tumoren hatten, mit Ausnahme derjenigen, die durch lokale Behandlung wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Gebärmutterhals- oder Brustkarzinom in situ geheilt wurden.
2. Probanden, die gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teilnehmen, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studie oder um eine Nachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie.
3. Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Antitumortherapie (Chemotherapie, Immuntherapie usw.) gegen Nichtzielläsionen erhalten haben; palliative lokale Therapie für Nichtzielläsionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; unspezifische immunmodulatorische Therapie (wie Interleukin, Interferon, Thymosin, Tumornekrosefaktor usw., ausgenommen IL-11 bei Thrombozytopenie) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder chinesische Kräutermedizin oder traditionelle chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Probanden, die eine Behandlung erhalten haben, die auf Tumorimmunmechanismen abzielt, wie z. B. eine andere Immuntherapie als PD-1-Inhibitoren (einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-CTLA-4-Antikörper, Anti-CD47-Antikörper, Anti-SIRPα-Antikörper, Anti-LAG-3-Antikörper). usw.), Immun-Checkpoint-Agonisten (wie ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-Antikörper usw.), Immunzelltherapie, Biologika usw., außer PD-1-Inhibitoren.

5. Probanden, bei denen während einer früheren PD-1-Inhibitor-Behandlung eines der folgenden Ereignisse aufgetreten ist:

   1. irAE vom Grad 3 oder höher, die durch eine PD-1-Inhibitor-Behandlung verursacht werden (ausgenommen endokrine systembedingte irAEs), irAEs, die zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, immunvermittelte Herztoxizität vom Grad 2 oder neurologische oder ophthalmologische irAEs jeden Grades.
   2. Alle unerwünschten Ereignisse während einer früheren Behandlung mit PD-1-Inhibitoren wurden vor dem Screening für diese Studie nicht vollständig oder auf Grad 1 abgeklungen. Für Probanden mit endokrinen unerwünschten Ereignissen Grad ≥2 ist die Einschreibung zulässig, wenn der Zustand mit geeigneter alternativer Behandlung stabil und asymptomatisch ist.
   3. Frühere unerwünschte Ereignisse, die den Einsatz anderer Immunsuppressiva als Glukokortikoide erforderten, oder Wiederauftreten unerwünschter Ereignisse während einer früheren Immuntherapie, die den systemischen Einsatz von Glukokortikoiden erforderten.
6. Die Screening-Bildgebung zeigt, dass der Tumor wichtige Blutgefäße oder Organe umgibt oder in sie eindringt (wie Herz und Herzbeutel, Luftröhre, Aorta, obere Hohlvene usw.) oder dass eine offensichtliche Nekrose oder ein Hohlraum vorliegt, und der Prüfer entscheidet, dass er in die Studie aufgenommen wird würde das Blutungsrisiko erhöhen; Es gibt Personen, bei denen das Risiko besteht, dass sich eine ösophagotracheale Fistel oder eine ösophageale Pleurafistel entwickelt.
7. Personen, die in den letzten zwei Jahren an aktiven Autoimmunerkrankungen litten, die eine systemische Behandlung (z. B. Einnahme von krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Kortikosteroiden, immunsuppressiver Therapie) und eine Ersatztherapie (z. B. Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Nebennierenrindenerkrankungen) erforderten Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.
8. Personen mit nichtinfektiöser Lungenentzündung/interstitieller Lungenerkrankung (einschließlich Strahlenpneumonitis), die eine systemische Glukokortikoidtherapie benötigen, die derzeit nicht kontrolliert wird.
9. Vorhandensein von Hirnstamm-, Hirnhautmetastasen, Rückenmarksmetastasen oder Kompression.
10. Vorhandensein aktiver metastatischer Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS). Hinweis: Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen (z. B. Operation oder Strahlentherapie) können sich einschreiben, wenn sie mindestens 2 Wochen lang klinisch stabil sind (ab dem Zeitpunkt der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) und die Kortikosteroidhormone vor der Verabreichung 7 Tage lang abgesetzt haben des Studienmedikaments; Unbehandelte asymptomatische Hirnmetastasen (d. h. keine neurologischen Symptome, kein Bedarf an Kortikosteroidhormonen, keine Hirnmetastasen mit einer Längsachse > 1,5 cm und kein offensichtliches peritumorales Ödem) sind zur Einschreibung berechtigt.
11. Vorliegen eines Pleuraergusses, Perikardergusses oder Aszites mit klinischen Symptomen oder einer wiederholten Drainage.
12. Vorliegen unkontrollierter Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, dekompensierte Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder psychiatrische/soziale Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
13. Vorgeschichte von Myokarditis, Kardiomyopathie oder bösartiger Arrhythmie. Instabile Angina pectoris, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (Funktionsklasse II der New York Heart Association oder höher), Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko) oder andere Herzerkrankungen Schäden, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen können (z. B. schlecht kontrollierte Arrhythmie oder Myokardischämie) innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Auftreten arterieller thrombotischer Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Venöse thromboembolische Ereignisse Grad 3 oder höher gemäß NCI CTCAE 5.0; vorübergehende ischämische Anfälle; zerebrovaskuläre Unfälle; hypertensive Krisen oder hypertensive Enzephalopathie; Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; aktuelle Hypertonie mit systolischem Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥100 mmHg trotz oraler blutdrucksenkender Therapie.
15. Schwere Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung in der Vorgeschichte; Erhebliche Blutungssymptome innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Magen-Darm-Blutungen, blutendes Magengeschwür, Hämoptyse (definiert als Husten oder Ausspucken von ≥ 1 Teelöffel frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln oder Husten von Blut ohne Auswurf) , was die Einbeziehung ermöglicht, wenn es sich um Hämorrhoiden handelt und kein Eingriff erforderlich ist.
16. Aktive oder frühere bestätigte entzündliche Darmerkrankungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall).
17. Schwere Infektion, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auftritt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Lungenentzündung; aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer systemischen antiinfektiösen Therapie behandelt wurde (ausgenommen antivirale Therapie gegen Hepatitis B oder C).
18. Bekannte aktive Tuberkulose (TB) oder Verdacht auf aktive Tuberkulose, deren Ausschluss eine klinische Untersuchung erfordert; bekannte aktive Syphilis-Infektion.
19. Teilnehmer mit aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv mit HBV-DNA-Werten über 1000 Kopien/ml (200 IU/ml) oder höher als die untere Nachweisgrenze, je nachdem, welcher Wert höher ist) müssen während des Studienbehandlungszeitraums eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B erhalten ; aktive Hepatitis-C-Infektion (HCV-Antikörper-positiv mit HCV-RNA-Spiegeln über der unteren Nachweisgrenze).
20. Vorgeschichte einer Immunschwäche; positiver HIV-Antikörpertest; aktuelle Einnahme langfristiger systemischer Kortikosteroide oder anderer Immunsuppressiva.
21. Bekannte Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
22. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Antitumortherapie, definiert als Toxizitäten, die noch nicht auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad 0 oder 1 oder auf einem in den Einschluss-/Ausschlusskriterien festgelegten Niveau abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie. Teilnehmer mit irreversiblen Toxizitäten, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie durch das Studienmedikament verstärkt werden, können nach Rücksprache mit dem Prüfarzt in die Studie einbezogen werden (z. B. Hörverlust). Teilnehmer mit strahleninduzierten Langzeittoxizitäten, die der Prüfer als irreversibel einschätzt, können in die Studie einbezogen werden.
23. Größere Operation oder schwere Verletzung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder geplanter größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (nach Ermessen des Prüfarztes); Kleiner chirurgischer Eingriff innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (ausgenommen periphere Venenkatheterisierung und Platzierung des venösen Infusionsports).
24. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments; Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf andere monoklonale Antikörper.
25. Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder geplanter Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs während des Studienzeitraums; Die Verwendung von inaktiviertem Impfstoff ist zulässig.
26. Bekannte Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen, Drogenmissbrauch, Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit.
27. Schwangere oder stillende Frauen.
28. Jede frühere oder aktuelle Krankheit, Behandlung oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise nicht im besten Interesse des Probanden an der Studie teilnehmen kann.
29. Lokale oder systemische Erkrankungen, die durch nicht bösartige Tumoren verursacht werden; oder Krankheiten oder Symptome, die infolge einer Malignität sekundär auftreten und zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Beurteilung des Überlebens führen können, wie z. B. eine tumorleukämische Reaktion (Anzahl weißer Blutkörperchen >20×109/l), Kachexie (bekannter Gewichtsverlust von mehr als 10 % im Körper). 3 Monate vor dem Screening) usw.