Kadonilimabi/anlotinibi paikallisesti edenneillä tai uusiutuneilla/metastaattisilla ESCC-potilailla PD-1:n epäonnistumisen jälkeen yhdessä platinaa sisältävän kemoterapian kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoita vapaaehtoisesti kirjallinen tietoinen suostumuslomake.
2. Ikä ≥18 ja ≤80 vuotta, sekä miehet että naiset ovat kelpoisia.
3. ECOG-suorituskyvyn tilapisteet 0 tai 1.
4. Odotettu elossaoloaika ≥3 kuukautta.
5. Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai uusiutuva/metastaattinen ruokatorven levyepiteelisyöpä, joka on vahvistettu histologialla ja/tai sytologialla ja joka on parantumaton (mukaan lukien parantava leikkaus ja parantava radio-/kemoterapia). Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai uusiutuva/metastaattinen ruokatorven levyepiteelisyöpä, joille PD-1:n estäjä yhdistettynä platinapohjaiseen solunsalpaajahoitoon ei ole tehonnut, ja he eivät saa saada muita systeemisiä kasvainten vastaisia ​​hoitoja. Huomautus: Potilaille, jotka ovat saaneet adjuvanttia/neoadjuvanttia PD-1-estäjää yhdistettynä platinapohjaiseen kemoterapiaan ei-metastaattiseen sairauteen, jolla on parantava tarkoitus, tai parantavaa platinapohjaista radio-/kemoterapiaa yhdistettynä PD-1-estäjään paikallisesti edenneen tai uusiutuvan/metastaattisen taudin hoitoon. Jos sairaus etenee alle 6 kuukauden kuluessa viimeisen hoidon päättymisestä, eivätkä potilaat ole saaneet muita systeemisiä kasvaimia estäviä hoitoja taudin etenemisen jälkeen, heidät voidaan ottaa mukaan.
6. RECIST v1.1:n mukaan potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio. Aiemmin sädehoitoa saaneilla potilailla, joilla ei ole muita kohdeleesioita saatavilla, kun on objektiivista näyttöä merkittävästä etenemisestä sädehoidon jälkeen, sädehoidolla hoidettua vauriota voidaan pitää kohdeleesiona.

7. Tärkeiden elinten toiminta täyttää seuraavat vaatimukset (lukuun ottamatta 14 päivän sisällä käytettyjä veren komponentteja ja kasvutekijöitä):

   1. Normaali luuytimen toiminta, neutrofiilit ≥1500/mm3, verihiutaleiden määrä ≥100000/mm3, hemoglobiini ≥5,6 mmol/L (9g/dl);
   2. Normaali munuaisten toiminta tai seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl ja/tai kreatiniinin puhdistuma ≥ 60 ml/min;
   3. Normaali maksan toiminta tai bilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN, ASAT & ALST ≤ 1,5 kertaa ULN.
8. Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille on tehtävä virtsan tai seerumin raskaustesti ensimmäisten 3 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta (jos virtsan raskaustestin tulosta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, on tehtävä seerumin raskaustesti ja seerumin raskaustulos on ratkaiseva ), ja tuloksen on oltava negatiivinen. Jos hedelmällisessä iässä oleva naispotilas on sukupuoliyhteydessä ympärileikkaamattoman miespuolisen kumppanin kanssa, potilaan on ryhdyttävä tehokkaisiin ehkäisymenetelmiin seulonnan alusta alkaen ja suostuttava jatkamaan ehkäisymenetelmien käyttöä 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen; ehkäisyn lopettamisesta tämän ajankohdan jälkeen tulee keskustella tutkijan kanssa.
9. Jos ympärileikkaamaton mieshenkilö on sukupuoliyhteydessä hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, potilaan on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä seulonnan alusta 120 päivään viimeisen annoksen jälkeen; ehkäisyn lopettamisesta tämän ajankohdan jälkeen tulee keskustella tutkijan kanssa.
10. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan sovittuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät voi osallistua tähän tutkimukseen:

1. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista, paitsi ne, jotka on parantunut paikallisella hoidolla, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
2. Koehenkilöt, jotka ovat samanaikaisesti mukana toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva, ei-interventiotutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso.
3. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet systeemistä kasvainten vastaista hoitoa (kemoterapiaa, immunoterapiaa jne.) ei-kohteena olevien leesioiden vuoksi 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; palliatiivinen paikallinen hoito ei-kohdevaurioille 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; ei-spesifinen immunomodulatorinen hoito (kuten interleukiini, interferoni, tymosiini, tuumorinekroositekijä jne., lukuun ottamatta IL-11:tä trombosytopeniaan) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; tai kiinalainen yrttilääketiede tai perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on kasvainhoitoindikaatioita 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
4. Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa tuumorin immuunimekanismiin kohdistuvaa hoitoa, kuten muuta immunoterapiaa kuin PD-1-estäjiä (mukaan lukien immuunitarkastuspisteen estäjät, kuten anti-CTLA-4-vasta-aineet, anti-CD47-vasta-aineet, anti-SIRPα-vasta-aineet, anti-LAG-3-vasta-aineet jne.), immuunitarkistuspisteen agonistit (kuten ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-vasta-aineet jne.), immuunisoluterapia, biologiset aineet jne., muut kuin PD-1-estäjät.

5. Potilaat, joilla on ollut jokin seuraavista aiemman PD-1-estäjähoidon aikana:

   1. PD-1:n estäjähoidon aiheuttama asteen 3 tai korkeampi irAE (lukuun ottamatta endokriiniseen järjestelmään liittyviä irAE-oireita), hoidon pysyvään lopettamiseen johtanut irAE, asteen 2 immuuniperäinen sydäntoksisuus tai minkä tahansa asteen neurologinen tai oftalmologinen irAE.
   2. Kaikki haittatapahtumat aikaisemman PD-1-inhibiittorihoidon aikana eivät ole ratkenneet kokonaan tai ne ovat ratkenneet asteeseen 1 ennen tämän tutkimuksen seulontaa. Koehenkilöille, joilla on asteen ≥2 hormonaalisia haittavaikutuksia, jos tila on vakaa sopivalla vaihtoehtoisella hoidolla ja oireeton, mukaan ottaminen on sallittua.
   3. Aiemmat haittatapahtumat, jotka vaativat muiden immunosuppressiivisten aineiden kuin glukokortikoidien käyttöä, tai haittatapahtumien uusiutuminen aikaisemman immunoterapian aikana, jotka vaativat systeemistä glukokortikoidien käyttöä.
6. Seulontakuvaus osoittaa, että kasvain ympäröi tai tunkeutuu tärkeisiin verisuoniin tai elimiin (kuten sydän ja sydänpussi, henkitorvi, aortta, yläonttolaskimo jne.) tai siinä on ilmeinen nekroosi tai onkalo, ja tutkija arvioi, että tutkimukseen tulee lisää verenvuodon riskiä; on henkilöitä, joilla on riski saada esophagotrakeaalinen fisteli tai ruokatorven pleurafisteli.
7. Potilaat, joilla on ollut aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana (kuten sairautta modifioivien lääkkeiden, kortikosteroidien, immunosuppressiivisen hoidon) ja korvaushoitoa (kuten kilpirauhashormonia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaa) ei pidetä systeemisenä hoitona.
8. Potilaat, joilla on ei-tarttuva keuhkosairaus/interstitiaalinen keuhkosairaus (mukaan lukien säteilykeuhkotulehdus), jotka tarvitsevat systeemistä glukokortikoidihoitoa, joka on tällä hetkellä hallitsematon.
9. Aivorungon, aivokalvon etäpesäkkeiden, selkäytimen etäpesäkkeiden tai puristusten esiintyminen.
10. Aktiivisten keskushermoston (CNS) metastaattisten vaurioiden esiintyminen. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaasseja (kuten leikkaus tai sädehoito), voivat ilmoittautua, jos he ovat kliinisesti stabiileja vähintään 2 viikkoa (tutkimuslääkkeen ensimmäisestä antohetkestä) ja ovat lopettaneet kortikosteroidihormonien käytön 7 päivän ajan ennen antoa. tutkimuslääkkeestä; hoitamattomat oireettomat aivometastaasit (eli ei neurologisia oireita, ei tarvetta kortikosteroidihormoneille, ei aivometastaasseja, joiden pitkä akseli on > 1,5 cm ja ei ilmeistä peritumoraalista turvotusta) voidaan ottaa mukaan.
11. Pleuraeffuusio, sydänpussieffuusio tai askites, jolla on kliinisiä oireita tai jotka vaativat toistuvaa tyhjennystä.
12. Hallitsemattomien rinnakkaissairauksien esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, dekompensoitunut maksakirroosi, nefroottinen oireyhtymä, hallitsemattomat aineenvaihduntahäiriöt tai psykiatriset/sosiaaliset tilat, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaikuttaisivat potilaan kykyyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
13. Aiempi sydänlihastulehdus, kardiomyopatia tai pahanlaatuinen rytmihäiriö. Epästabiili angina pectoris, joka vaatii sairaalahoitoa 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toimintaluokka II tai korkeampi), verisuonisairaus (kuten aortan aneurysma, jolla on repeämisvaara) tai muu sydänsairaus vaurioita, jotka voivat vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuusarviointiin (kuten huonosti hallittu rytmihäiriö tai sydänlihasiskemia) 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
14. Minkä tahansa valtimotromboottisen tapahtuman esiintyminen 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; asteen 3 tai korkeammat laskimotromboemboliset tapahtumat NCI CTCAE 5.0:n mukaisesti; ohimenevät iskeemiset kohtaukset; aivoverenkiertohäiriöt; hypertensiiviset kriisit tai hypertensiivinen enkefalopatia; kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden paheneminen 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; nykyinen hypertensio, jossa systolinen verenpaine on ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg suun kautta otettavasta verenpainelääkityksestä huolimatta.
15. Aiemmin vakava verenvuototaipumus tai hyytymishäiriö; merkittäviä verenvuotooireita kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, maha-suolikanavan verenvuoto, verenvuoto peptinen haava, hemoptysis (määritelty 1 tl tuoreen veren yskimiseksi tai sylkemiseksi ulos tai pieniä hyytymiä tai veren yskimistä ilman ysköstä) , joka mahdollistaa sisällyttämisen, jos se johtuu peräpukamista eikä vaadi toimenpiteitä.
16. Aktiivinen tai aiemmin todettu tulehduksellinen suolistosairaus (kuten Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen ripuli).
17. Vaikea infektio, joka ilmenee 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoa vaativat komplikaatiot, sepsis tai vaikea keuhkokuume; aktiivinen infektio, jota hoidetaan systeemisellä infektionvastaisella hoidolla 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta (pois lukien B- tai C-hepatiitin viruslääkitys).
18. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB) tai epäilty aktiivinen tuberkuloosi, joka vaatii kliinistä arviointia sulkeakseen pois; tunnettu aktiivinen kuppatulehdus.
19. Osallistujien, joilla on aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA-tasot yli 1000 kopiota/ml (200 IU/ml) tai korkeampi kuin alaraja, sen mukaan kumpi on korkeampi), on saatava viruslääke B-hepatiittia varten tutkimusjakson aikana. ; aktiivinen hepatiitti C -infektio (HCV-vasta-ainepositiivinen, ja HCV-RNA-tasot ylittävät alarajan).
20. Immuunipuutos historia; positiivinen HIV-vasta-ainetesti; pitkäaikaisen systeemisen kortikosteroidin tai muiden immunosuppressiivisten aineiden nykyinen käyttö.
21. Tunnettu allogeeninen elinsiirto tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto.
22. Aiemmasta kasvaimia estävästä hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka määritellään toksisiksi vaikutuksiksi, jotka eivät ole vielä selvinneet NCI CTCAE -version 5.0 luokkaan 0 tai 1 tai jotka ovat sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määrätyllä tasolla, lukuun ottamatta kaljuutta. Osallistujat, joilla on palautumattomia toksisuuksia, joita tutkimuslääkkeen ei odoteta pahentavan, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen tutkijan kanssa kuultuaan (esim. kuulon heikkeneminen). Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan osallistujia, joilla on säteilyn aiheuttamaa pitkäaikaista toksisuutta, jonka tutkija on arvioinut palautumattomiksi.
23. Suuri leikkaus tai vakava vamma 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai suunniteltu suuri kirurginen toimenpide 30 päivän sisällä ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (tutkijan harkinnan mukaan); pieni kirurginen toimenpide 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (lukuun ottamatta perifeerisen laskimon katetrointia ja laskimoinfuusioportin sijoittamista).
24. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle; vakava yliherkkyysreaktio muille monoklonaalisille vasta-aineille.
25. Elävän rokotteen tai heikennetyn elävän rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai suunniteltu elävän rokotteen tai heikennetyn elävän rokotteen vastaanottaminen tutkimusjakson aikana; inaktivoidun rokotteen käyttö on sallittua.
26. Tunnettu psykiatrinen sairaus, huumeiden väärinkäyttö, alkoholismi tai huumeriippuvuus.
27. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
28. Mikä tahansa aikaisempi tai nykyinen sairaus, hoito tai laboratoriopoikkeavuus, joka saattaa hämmentää tutkimustuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ehkä ole tutkittavan edun mukaista osallistua tutkimukseen.
29. Ei-pahanlaatuisten kasvainten aiheuttamat paikalliset tai systeemiset sairaudet; tai pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuvat sairaudet tai oireet, jotka voivat johtaa suurempaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen eloonjäämisarvioinnissa, kuten kasvainleukeeminen reaktio (valkosolujen määrä >20 × 109/l), kakeksia (tunnettu painonpudotus yli 10 % 3 kuukautta ennen seulontaa) jne.