Кадонилимаб/анлотиниб у пациентов с местнораспространенным или рецидивирующим/метастатическим ESCC после неудачи PD-1 в сочетании с химиотерапией, содержащей платину

Критерии включения:

1. Добровольно подпишите письменную форму информированного согласия.
2. Возраст ≥18 и ≤80 лет, как мужчины, так и женщины имеют право.
3. Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG 0 или 1.
4. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев.
5. Пациенты с местно-распространенной или рецидивирующей/метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода, подтвержденной гистологически и/или цитологически неизлечимой (включая лечебную хирургию и лечебную лучевую/химиотерапию). Пациенты с местнораспространенной или рецидивирующей/метастатической плоскоклеточной карциномой пищевода, которым не удалось получить ингибитор PD-1 в сочетании с химиотерапией на основе платины, и которым не разрешено получать другие системные противоопухолевые препараты. Примечание: для пациентов, получавших адъювантную/неоадъювантную терапию ингибитором PD-1 в сочетании с химиотерапией на основе платины при неметастатическом заболевании с лечебной целью или лечебную радио-/химиотерапию на основе платины в сочетании с ингибитором PD-1 при местнораспространенном или рецидивирующем/метастатическом заболевание, если прогрессирование заболевания происходит в течение <6 месяцев после окончания последнего лечения, и пациенты не получали других системных противоопухолевых препаратов после прогрессирования заболевания, они допускаются к включению.
6. Согласно RECIST v1.1, у пациентов должно быть хотя бы одно измеримое поражение. Для пациентов, ранее получавших лучевую терапию и не имеющих других доступных поражений-мишеней, когда есть объективные доказательства значительного прогрессирования после лучевой терапии, поражение, пролеченное лучевой терапией, можно рассматривать как поражение-мишень.

7. Функция важных органов соответствует следующим требованиям (исключая любые компоненты крови и факторы роста, использованные в течение 14 дней):

   1. Нормальная функция костного мозга, нейтрофилы ≥1500/мм3, количество тромбоцитов ≥100000/мм3, гемоглобин ≥5,6 ммоль/л (9 г/дл);
   2. нормальная функция почек или уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​мг/дл и/или клиренс креатинина ≥60 мл/мин;
   3. Нормальная функция печени или билирубин ≤1,5 ​​раза выше ВГН, ASAT и ALST ≤1,5 ​​раза ВГН.
8. Пациентки детородного возраста должны пройти тест на беременность по моче или сыворотке в течение первых 3 дней до первой дозы (если результат теста на беременность по моче не может быть подтвержден как отрицательный, необходимо провести тест на беременность по сыворотке, и результат теста на беременность по сыворотке будет иметь преимущественную силу). ), а результат должен быть отрицательным. Если пациентка детородного возраста вступает в половую связь с необрезанным партнером-мужчиной, субъект должен принимать эффективные меры контрацепции с самого начала скрининга и должен дать согласие на продолжение использования методов контрацепции в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; вопрос о прекращении контрацепции после этого момента следует обсудить с исследователем.
9. Если необрезанный субъект мужского пола вступает в половую связь с партнершей детородного возраста, субъект должен принимать эффективные меры контрацепции с начала скрининга и до 120 дней после последней дозы; вопрос о прекращении контрацепции после этого момента следует обсудить с исследователем.
10. Пациент желает и может соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в этом исследовании:

1. Субъекты, у которых были другие злокачественные опухоли в течение 3 лет до регистрации, за исключением тех, кто был вылечен местным лечением, таким как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак шейки матки или рак молочной железы in situ.
2. Субъекты, одновременно включенные в другое клиническое исследование, если только оно не является обсервационным, неинтервенционным клиническим исследованием или последующим периодом интервенционного исследования.
3. Субъекты, которые получали системную противоопухолевую терапию (химиотерапию, иммунотерапию и т. д.) по поводу нецелевых поражений в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата; паллиативная местная терапия нецелевых поражений в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата; неспецифическая иммуномодулирующая терапия (такая как интерлейкин, интерферон, тимозин, фактор некроза опухоли и др., исключая ИЛ-11 при тромбоцитопении) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата; или китайской фитотерапии или традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.
4. Субъекты, которые получали какое-либо лечение, направленное на иммунные механизмы опухоли, такое как иммунотерапия, отличная от ингибиторов PD-1 (включая ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как антитела к CTLA-4, антитела к CD47, антитела к SIRPα, антитела к LAG-3 и т. д.), агонисты иммунных контрольных точек (такие как ICOS, CD40, CD137, GITR, антитела OX40 и т. д.), иммунная клеточная терапия, биологические препараты и т. д., кроме ингибиторов PD-1.

5. Субъекты, которые испытали любое из следующего во время предыдущего лечения ингибитором PD-1:

   1. ИРЯ степени 3 или выше, вызванное лечением ингибитором PD-1 (за исключением ИРЯ, связанных с эндокринной системой), ИРЯ, которые привели к постоянному прекращению лечения, иммунологической сердечной токсичности 2 степени или любой степени неврологической или офтальмологической ИРЯ.
   2. Все нежелательные явления во время предыдущего лечения ингибитором PD-1 не были полностью разрешены или разрешены до степени 1 до скрининга для этого исследования. Для субъектов с эндокринными нежелательными явлениями ≥2 степени, если состояние стабильное при соответствующем альтернативном лечении и бессимптомное, разрешается зачисление.
   3. Предыдущие нежелательные явления, которые требовали использования иммунодепрессантов, отличных от глюкокортикоидов, или повторение нежелательных явлений во время предшествующей иммунотерапии, требующей системного применения глюкокортикоидов.
6. Скрининговая визуализация показывает, что опухоль окружает или прорастает важные кровеносные сосуды или органы (такие как сердце и перикард, трахея, аорта, верхняя полая вена и т. д.), или имеется очевидный некроз или полость, и исследователь делает вывод, что опухоль входит в исследование. увеличит риск кровотечения; есть субъекты с риском развития пищеводно-трахеального свища или пищеводно-плеврального свища.
7. Субъекты, у которых были активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения в течение последних двух лет (например, использование препаратов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов, иммуносупрессивной терапии) и заместительной терапии (например, гормон щитовидной железы, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами для надпочечников или гипофизарная недостаточность) не считается системным лечением.
8. Субъекты с неинфекционной пневмонией/интерстициальным заболеванием легких (включая лучевой пневмонит), которым требуется системная глюкокортикоидная терапия, которая в настоящее время не контролируется.
9. Наличие метастазов в ствол головного мозга, менингеальные метастазы, метастазы в спинной мозг или компрессию.
10. Наличие активных метастатических поражений центральной нервной системы (ЦНС). Примечание. Субъектам с ранее леченными метастазами в головной мозг (такими как хирургическое вмешательство или лучевая терапия) разрешается участвовать, если они клинически стабильны в течение как минимум 2 недель (с момента первого введения исследуемого препарата) и прекратили прием кортикостероидных гормонов за 7 дней до введения. исследуемого препарата; нелеченые бессимптомные метастазы в головной мозг (т. е. отсутствие неврологических симптомов, отсутствие потребности в кортикостероидных гормонах, отсутствие метастазов в головной мозг с длинной осью > 1,5 см и отсутствие явного перитуморального отека) имеют право на участие.
11. Наличие плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита с клиническими симптомами или требующих повторного дренирования.
12. Наличие в настоящее время неконтролируемых сопутствующих заболеваний, включая, помимо прочего, декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром, неконтролируемые метаболические нарушения или психические/социальные состояния, которые ограничивают соблюдение требований исследования или влияют на способность субъекта предоставить письменное информированное согласие.
13. История миокардита, кардиомиопатии или злокачественной аритмии. Нестабильная стенокардия, требующая госпитализации в течение 12 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (функциональный класс II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), заболевание сосудов (например, аневризма аорты с риском разрыва) или другие сердечные заболевания. повреждение, которое может повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемая аритмия или ишемия миокарда) в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
14. Возникновение любых артериальных тромботических событий в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; венозные тромбоэмболические осложнения 3 степени или выше по NCI CTCAE 5.0; транзиторные ишемические атаки; нарушения мозгового кровообращения; гипертонические кризы или гипертоническая энцефалопатия; обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 1 месяца до приема первой дозы исследуемого препарата; Текущая артериальная гипертензия с систолическим артериальным давлением ≥160 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением ≥100 мм рт.ст., несмотря на пероральную антигипертензивную терапию.
15. История тяжелой склонности к кровотечениям или дисфункции коагуляции; выраженные симптомы кровотечения в течение 1 месяца до приема первой дозы исследуемого препарата, включая, помимо прочего, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточащую пептическую язву, кровохарканье (определяемое как кашель или выплевывание ≥1 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков или кашель с кровью без мокроты) , что позволяет включить его, если он вызван геморроем и не требует вмешательства.
16. Активное или прошлое подтвержденное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея).
17. Тяжелая инфекция, возникшая в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, включая, помимо прочего, осложнения, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию; активная инфекция, пролеченная системной противоинфекционной терапией в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (за исключением противовирусной терапии гепатита В или С).
18. Известный активный туберкулез (ТБ) или подозрение на активный туберкулез, требующий клинического обследования для исключения; известный активный сифилис.
19. Участники с активным гепатитом В (HBsAg-положительные с уровнем ДНК ВГВ выше 1000 копий/мл (200 МЕ/мл) или выше нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что выше) должны получать противовирусную терапию гепатита В в течение периода лечения в рамках исследования. ; активная инфекция гепатита С (положительный результат на антитела к ВГС с уровнями РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения).
20. Иммунодефицит в анамнезе; положительный тест на антитела к ВИЧ; текущее использование долгосрочных системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов.
21. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
22. Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как токсичность, еще не разрешенная в соответствии с NCI CTCAE версии 5.0, степень 0 или 1, или на уровне, указанном в критериях включения/исключения, за исключением алопеции. Участники с необратимой токсичностью, которые, как ожидается, не будут усугубляться исследуемым препаратом, могут быть включены в исследование после консультации с исследователем (например, потеря слуха). В исследование могут быть включены участники с радиационно-индуцированной долгосрочной токсичностью, которую исследователь считает необратимой.
23. Обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата (по усмотрению исследователя); малая хирургическая процедура в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата (за исключением катетеризации периферических вен и установки венозного инфузионного порта).
24. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата; история серьезной реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
25. Получение живой вакцины или ослабленной живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата, или запланированное получение живой вакцины или ослабленной живой вакцины в течение периода исследования; допускается использование инактивированной вакцины.
26. Известная история психических заболеваний, злоупотребления наркотиками, алкоголизма или наркомании.
27. Беременные или кормящие женщины.
28. Любые прошлые или текущие заболевания, лечение или лабораторные отклонения, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или могут не отвечать интересам субъекта для участия в исследовании.
29. Местные или системные заболевания, вызванные незлокачественными опухолями; или заболевания или симптомы, вторичные по отношению к злокачественному новообразованию, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости, такие как опухолевая лейкемическая реакция (количество лейкоцитов >20×109/л), кахексия (известная потеря веса более 10% в за 3 месяца до скрининга) и т.д.