卡多尼利单抗/安罗替尼治疗 PD-1 联合含铂化疗失败后的局部晚期或复发/转移性食管鳞癌患者

纳入标准：

1. 自愿签署书面知情同意书。
2. 年龄≥18周岁且≤80周岁，男女均可。
3. ECOG 表现状态评分为 0 或 1。
4. 预期生存≥3个月。
5. 经组织学和/或细胞学证实无法治愈（包括根治性手术和根治性放化疗）的局部晚期或复发/转移性食管鳞状细胞癌患者。 PD-1抑制剂联合铂类化疗失败且不允许接受其他全身抗肿瘤治疗的局部晚期或复发/转移性食管鳞癌患者。 注：适用于接受辅助/新辅助PD-1抑制剂联合铂类化疗治疗非转移性疾病且具有治愈性目的的患者，或接受根治性铂类放疗/化疗联合PD-1抑制剂治疗局部晚期或复发/转移性疾病的患者如果末次治疗结束后<6个月内出现疾病进展，且疾病进展后未接受其他全身抗肿瘤治疗，则允许入组。
6. 根据 RECIST v1.1，患者必须至少有一个可测量的病变。 对于既往接受过放疗且无其他靶病灶的患者，当放疗后有客观证据表明病情有明显进展时，可将接受过放疗的病灶视为靶病灶。

7. 重要器官功能满足以下要求（不包括14天内使用的任何血液成分和生长因子）：

   1. 骨髓功能正常，中性粒细胞≥1,500/mm3，血小板计数≥100,000/mm3，血红蛋白≥5.6 mmol/L（9g/dL）；
   2. 肾功能正常或血清肌酐≤1.5mg/dL和/或肌酐清除率≥60ml/min；
   3. 肝功能正常或胆红素≤1.5倍ULN，ASAT和ALST≤1.5倍ULN。
8. 育龄女性患者首次用药前3天内必须进行尿妊娠试验或血清妊娠试验（若尿妊娠试验结果不能证实为阴性，则必须进行血清妊娠试验，以血清妊娠结果为准） ），结果一定是负数。 如果育龄女性患者与未受割礼的男性伴侣发生性行为，受试者必须从筛选开始就采取有效的避孕措施，并且必须同意在最后一次服用研究药物后120天内继续使用避孕方法；在此时间点之后是否停止避孕应与研究者讨论。
9. 如果未接受包皮环切的男性受试者与有生育能力的女性伴侣发生性行为，受试者必须从筛查开始起至最后一次给药后120天内采取有效的避孕措施；在此时间点之后是否停止避孕应与研究者讨论。
10. 患者愿意并且能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。

排除标准：

符合以下任一条件的受试者将没有资格参加本研究：

1. 入组前3年内患有其他恶性肿瘤，经局部治疗治愈的除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈或乳腺癌原位癌。
2. 同时入组另一项临床研究的受试者，除非是观察性、非干预性临床研究或干预性研究的随访期。
3. 首次给药研究药物前3周内接受过针对非靶病灶的全身抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗等）的受试者；首次给药研究药物前2周内对非靶病灶进行姑息性局部治疗；首剂研究药物前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺素、肿瘤坏死因子等，排除治疗血小板减少症的IL-11）；或首次给药研究药物前1周内服用具有抗肿瘤适应症的中草药或中药。
4. 接受过任何针对肿瘤免疫机制的治疗，例如PD-1抑制剂以外的免疫治疗（包括免疫检查点抑制剂，如抗CTLA-4抗体、抗CD47抗体、抗SIRPα抗体、抗LAG-3抗体）等）、免疫检查点激动剂（如ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40抗体等）、免疫细胞疗法、生物制剂等，PD-1抑制剂除外。

5. 在之前的PD-1抑制剂治疗期间经历过以下任何一种受试者：

   1. 由 PD-1 抑制剂治疗引起的 3 级或以上 irAE（不包括内分泌系统相关 irAE）、导致永久停止治疗的 irAE、2 级免疫相关心脏毒性或任何级别的神经或眼科 irAE。
   2. 在筛选本研究之前，既往 PD-1 抑制剂治疗期间的所有不良事件尚未完全解决或解决至 1 级。 对于内分泌不良事件≥2级的受试者，如果经过适当的替代治疗病情稳定且无症状，则允许入组。
   3. 既往不良事件需要使用糖皮质激素以外的免疫抑制剂，或者之前的免疫治疗期间不良事件复发需要全身使用糖皮质激素。
6. 筛查影像学显示肿瘤包围或侵犯重要血管或器官（如心脏及心包、气管、主动脉、上腔静脉等），或有明显坏死或空洞，研究者判断进入研究会增加出血的风险；存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘的风险。
7. 过去两年内患有活动性自身免疫性疾病，需要全身治疗（如使用疾病缓解药物、皮质类固醇、免疫抑制治疗）和替代治疗（如甲状腺激素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为全身治疗。
8. 患有非传染性肺炎/间质性肺疾病（包括放射性肺炎）的受试者，需要目前不受控制的全身糖皮质激素治疗。
9. 存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫。
10. 存在活动性中枢神经系统（CNS）转移病灶。 注：先前接受过脑转移治疗（例如手术或放疗）的受试者，如果临床稳定至少 2 周（从首次给予研究药物时起）并且在给药前已停用皮质类固醇激素 7 天，则允许入组研究药物；未经治疗的无症状脑转移瘤（即无神经症状、无需皮质类固醇激素、无长轴>1.5 cm的脑转移瘤且无明显瘤周水肿）有资格入组。
11. 存在胸腔积液、心包积液或腹水且有临床症状或需要反复引流。
12. 目前存在不受控制的合并症，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、不受控制的代谢紊乱或精神/社会状况，这些状况将限制对研究要求的依从性或影响受试者提供书面知情同意书的能力。
13. 有心肌炎、心肌病或恶性心律失常病史。 首次服用研究药物前 12 个月内需要住院治疗的不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分级 II 级或更高级别）、血管疾病（例如有破裂风险的主动脉瘤）或其他心脏疾病首次服用研究药物前12个月内出现可能影响研究药物安全性评价的损害（如控制不良的心律失常或心肌缺血）。
14. 首次服用研究药物前6个月内发生任何动脉血栓事件；根据 NCI CTCAE 5.0 的 3 级或以上静脉血栓栓塞事件；短暂性脑缺血发作；脑血管意外；高血压危象或高血压脑病；首次服用研究药物前1个月内慢性阻塞性肺疾病恶化；尽管口服抗高血压治疗，目前仍存在高血压，收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg。
15. 有严重出血倾向或凝血功能障碍史；首次给药研究药物前1个月内出现明显出血症状，包括但不限于消化道出血、消化性溃疡出血、咯血（定义为咳出或吐出≥1茶匙新鲜血液或小凝块或咳血无痰） ，如果是由于痔疮引起的并且不需要干预，则可以包含在内。
16. 有确诊的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）的活动史或既往病史。
17. 首次服用研究药物前4周内发生严重感染，包括但不限于需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎；首次给药研究药物前 2 周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
18. 已知的活动性结核病（TB）或需要临床评估以排除的疑似活动性结核病；已知的活动性梅毒感染。
19. 患有活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 水平高于 1000 拷贝/mL (200 IU/mL) 或高于检测下限，以较高者为准）的参与者必须在研究治疗期间接受乙型肝炎抗病毒治疗;活动性丙型肝炎感染（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限）。
20. 有免疫缺陷病史； HIV 抗体检测呈阳性；目前长期使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂。
21. 已知异体器官移植或异体造血干细胞移植史。
22. 先前抗肿瘤治疗未解决的毒性，定义为尚未解决 NCI CTCAE 版本 5.0 0 级或 1 级的毒性，或未达到纳入/排除标准规定的水平，脱发除外。 患有不可逆毒性且预计不会因研究药物而加剧的参与者可在咨询研究者后纳入研究（例如听力损失）。 经研究者判断具有不可逆的辐射引起的长期毒性的参与者可以被纳入研究。
23. 首次给药研究药物前 30 天内进行过重大手术或严重损伤，或首次给药研究药物后 30 天内计划进行的重大外科手术（由研究者自行决定）；首次服用研究药物前 3 天内进行过小型外科手术（不包括外周静脉导管插入术和静脉输液端口的放置）。
24. 已知对研究药物的任何成分过敏；对其他单克隆抗体有严重过敏反应史。
25. 在首次给药研究药物前30天内接受过活疫苗或减毒活疫苗，或在研究期间计划接受活疫苗或减毒活疫苗；允许使用灭活疫苗。
26. 已知的精神疾病、药物滥用、酗酒或药物成瘾史。
27. 孕妇或哺乳期妇女。
28. 任何过去或当前的疾病、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或者可能不符合受试者参与研究的最佳利益。
29. 非恶性肿瘤引起的局部或全身疾病；或继发于恶性肿瘤的疾病或症状，可能导致较高的医疗风险和/或生存评估的不确定性，例如肿瘤白血病反应（白细胞计数>20×109/L）、恶病质（已知体重减轻超过10％）筛选前3个月）等