Cadonilimab/Anlotinib en pacientes con ESCC localmente avanzado o recidivante/metastásico después del fracaso de PD-1 combinado con quimioterapia que contiene platino

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.
2. Edad ≥18 y ≤80 años, tanto hombres como mujeres son elegibles.
3. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.
4. Supervivencia esperada≥3 meses.
5. Pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado o recurrente/metastásico confirmado por histología y/o citología que es incurable (incluida la cirugía curativa y la radio/quimioterapia curativa). Pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado o recurrente/metastásico que no han respondido al inhibidor de PD-1 combinado con quimioterapia basada en platino y no pueden recibir otros tratamientos antitumorales sistémicos. Nota: Para pacientes que han recibido inhibidor de PD-1 adyuvante/neoadyuvante combinado con quimioterapia basada en platino para enfermedad no metastásica con intención curativa, o radio/quimioterapia curativa basada en platino combinada con inhibidor de PD-1 para enfermedad localmente avanzada o recurrente/metastásica enfermedad, si la progresión de la enfermedad ocurre dentro de <6 meses después del final del último tratamiento, y los pacientes no han recibido otros tratamientos antitumorales sistémicos después de la progresión de la enfermedad, se les permite inscribirse.
6. Según RECIST v1.1, los pacientes deben tener al menos una lesión medible. Para pacientes que han recibido radioterapia previamente y no tienen otras lesiones diana disponibles, cuando existe evidencia objetiva de progresión significativa después de la radioterapia, la lesión tratada con radioterapia puede considerarse como lesión diana.

7. La función de los órganos importantes cumple con los siguientes requisitos (excluyendo cualquier componente sanguíneo y factores de crecimiento utilizados dentro de los 14 días):

   1. Función normal de la médula ósea, neutrófilos ≥1500/mm3, recuento de plaquetas ≥100 000/mm3, hemoglobina ≥5,6 mmol/L (9 g/dL);
   2. Función renal normal o creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl y/o tasa de aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min;
   3. Función hepática normal o bilirrubina ≤1,5 ​​veces ULN, ASAT y ALST ≤1,5 ​​veces ULN.
8. Las pacientes en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en orina o suero dentro de los primeros 3 días antes de la primera dosis (si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se puede confirmar como negativo, se debe realizar una prueba de embarazo en suero y prevalecerá el resultado de embarazo en suero). ), y el resultado debe ser negativo. Si una paciente en edad fértil tiene relaciones sexuales con una pareja masculina no circuncidada, el sujeto debe tomar medidas anticonceptivas efectivas desde el comienzo de la selección y debe aceptar continuar usando métodos anticonceptivos durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio; se debe discutir con el investigador si se debe suspender la anticoncepción después de este punto de tiempo.
9. Si un sujeto masculino no circuncidado tiene relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil, el sujeto debe tomar medidas anticonceptivas efectivas desde el comienzo de la selección hasta 120 días después de la última dosis; se debe discutir con el investigador si se debe suspender la anticoncepción después de este punto de tiempo.
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles para participar en este estudio:

1. Sujetos que hayan tenido otros tumores malignos en los 3 años anteriores a la inscripción, excepto aquellos que se hayan curado mediante tratamiento local, como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino o de mama in situ.
2. Sujetos que están inscritos simultáneamente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional no intervencionista o un período de seguimiento de un estudio intervencionista.
3. Sujetos que hayan recibido terapia antitumoral sistémica (quimioterapia, inmunoterapia, etc.) para lesiones no diana dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; terapia local paliativa para lesiones no diana dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; terapia inmunomoduladora no específica (como interleucina, interferón, timosina, factor de necrosis tumoral, etc., excluyendo IL-11 para la trombocitopenia) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o hierbas medicinales chinas o medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Sujetos que hayan recibido algún tratamiento dirigido a los mecanismos inmunitarios del tumor, como inmunoterapia distinta de los inhibidores de PD-1 (incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios como los anticuerpos anti-CTLA-4, anticuerpos anti-CD47, anticuerpos anti-SIRPα, anticuerpos anti-LAG-3 , etc.), agonistas de puntos de control inmunitarios (como ICOS, CD40, CD137, GITR, anticuerpos OX40, etc.), terapia de células inmunitarias, productos biológicos, etc., que no sean inhibidores de PD-1.

5. Sujetos que han experimentado cualquiera de los siguientes durante el tratamiento previo con un inhibidor de PD-1:

   1. IrAE de grado 3 o superior causado por el tratamiento con inhibidores de PD-1 (excluyendo irAE relacionados con el sistema endocrino), irAE que condujeron a la interrupción permanente del tratamiento, toxicidad cardíaca relacionada con el sistema inmunitario de grado 2 o cualquier grado de irAE neurológico u oftalmológico.
   2. Todos los eventos adversos durante el tratamiento previo con inhibidores de PD-1 no se resolvieron por completo o se resolvieron a grado 1 antes de la selección para este estudio. Para sujetos con eventos adversos endocrinos de grado ≥2, si la condición es estable con un tratamiento alternativo apropiado y asintomático, se permite la inscripción.
   3. Eventos adversos previos que requirieron el uso de agentes inmunosupresores distintos a los glucocorticoides o recurrencia de eventos adversos durante la inmunoterapia previa que requirieron el uso sistémico de glucocorticoides.
6. Las imágenes de detección muestran que el tumor rodea o invade vasos sanguíneos u órganos importantes (como el corazón y el pericardio, la tráquea, la aorta, la vena cava superior, etc.) o que hay necrosis o cavidad evidentes, y el investigador considera que ingresar al estudio aumentaría el riesgo de sangrado; hay sujetos con riesgo de desarrollar fístula esofagotraqueal o fístula pleural esofágica.
7. Sujetos que hayan tenido enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico en los últimos dos años (como el uso de medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides, terapia inmunosupresora) y terapia de reemplazo (como hormona tiroidea, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.
8. Sujetos con neumonía no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial (incluida la neumonitis por radiación) que requieren tratamiento sistémico con glucocorticoides que actualmente no está controlado.
9. Presencia de tronco encefálico, metástasis meníngea, metástasis medular o compresión.
10. Presencia de lesiones metastásicas activas del sistema nervioso central (SNC). Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente (como cirugía o radioterapia) pueden inscribirse si están clínicamente estables durante al menos 2 semanas (desde el momento de la primera administración del fármaco del estudio) y han interrumpido las hormonas corticosteroides durante 7 días antes de la administración. del fármaco del estudio; Las metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin necesidad de hormonas corticosteroides, sin metástasis cerebrales con un eje largo >1,5 cm y sin edema peritumoral obvio) son elegibles para inscribirse.
11. Presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis con síntomas clínicos o que requiera drenaje repetido.
12. Presencia de comorbilidades no controladas que actualmente incluyen, entre otras, cirrosis hepática descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados o condiciones psiquiátricas/sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o afectarían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
13. Antecedentes de miocarditis, cardiomiopatía o arritmia maligna. Angina de pecho inestable que requiere hospitalización dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional II o superior de la New York Heart Association), enfermedad vascular (como aneurisma aórtico con riesgo de ruptura) u otra enfermedad cardíaca. daño que pueda afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (como arritmia mal controlada o isquemia miocárdica) dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Aparición de eventos trombóticos arteriales dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; eventos tromboembólicos venosos de grado 3 o superior según NCI CTCAE 5.0; ataques isquémicos transitorios; accidentes cerebrovasculares; crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva; exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio; hipertensión actual con presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg a pesar de la terapia antihipertensiva oral.
15. Antecedentes de tendencia hemorrágica grave o disfunción de la coagulación; síntomas de sangrado significativos dentro de 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros, sangrado gastrointestinal, úlcera péptica sangrante, hemoptisis (definida como tos o escupir ≥1 cucharadita de sangre fresca o pequeños coágulos o tos con sangre sin esputo) , que permite su inclusión si es por hemorroides y no requiere intervención.
16. Antecedentes activos o pasados ​​de enfermedad inflamatoria intestinal confirmada (como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).
17. Infección grave que ocurre dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluidas, entre otras, complicaciones que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa tratada con terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C).
18. Tuberculosis activa conocida (TB) o sospecha de TB activa que requiere evaluación clínica para descartar; infección por sífilis activa conocida.
19. Los participantes con hepatitis B activa (HBsAg positivo con niveles de ADN-VHB superiores a 1000 copias/mL (200 UI/mL) o superiores al límite inferior de detección, el que sea mayor) deben recibir terapia antiviral para la hepatitis B durante el período de tratamiento del estudio. ; infección activa por hepatitis C (anticuerpos VHC positivos con niveles de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).
20. Historia de inmunodeficiencia; prueba de anticuerpos contra el VIH positiva; uso actual de corticosteroides sistémicos a largo plazo u otros agentes inmunosupresores.
21. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
22. Toxicidades no resueltas de una terapia antitumoral previa, definidas como toxicidades que aún no se han resuelto en el grado 0 o 1 de la versión 5.0 de NCI CTCAE, o en un nivel dictado en los criterios de inclusión/exclusión, con la excepción de la alopecia. Los participantes con toxicidades irreversibles que no se espera que sean exacerbadas por el fármaco del estudio pueden incluirse en el estudio después de consultar con el investigador (p. ej., pérdida de audición). Los participantes con toxicidades a largo plazo inducidas por la radiación que el investigador considere irreversibles pueden incluirse en el estudio.
23. Cirugía mayor o lesión grave dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o procedimiento quirúrgico mayor planificado dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (a criterio del investigador); procedimiento quirúrgico menor dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (excluyendo el cateterismo venoso periférico y la colocación del puerto de infusión venosa).
24. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio; antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
25. Recepción de vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o recepción planificada de vacuna viva o vacuna viva atenuada durante el período del estudio; Se permite el uso de vacunas inactivadas.
26. Antecedentes conocidos de enfermedad psiquiátrica, abuso de drogas, alcoholismo o adicción a las drogas.
27. Mujeres embarazadas o lactantes.
28. Cualquier enfermedad, tratamiento o anomalía de laboratorio pasada o actual que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el sujeto para participar en el estudio.
29. Enfermedades locales o sistémicas causadas por tumores no malignos; o enfermedades o síntomas secundarios a neoplasias malignas que pueden dar lugar a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia, como reacción leucémica tumoral (recuento de glóbulos blancos >20×109/L), caquexia (pérdida de peso conocida superior al 10 % en el 3 meses antes de la selección), etc.