Kadonilimab/Anlotynib u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub nawrotowym/przerzutowym ESCC po niepowodzeniu leczenia PD-1 w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą platynę

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie podpisz pisemny formularz świadomej zgody.
2. Wiek ≥18 i ≤80 lat, kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
3. Wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1.
4. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące.
5. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub nawracającym/przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym przełyku, potwierdzonym badaniem histologicznym i/lub cytologicznym, który jest nieuleczalny (w tym operacja lecząca i radio/chemioterapia lecząca). Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub nawracającym/przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym przełyku, u których nie powiodło się leczenie inhibitorem PD-1 w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny i nie mogą otrzymywać innych ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych. Uwaga: Dla pacjentów, którzy otrzymywali adiuwantowy/neoadiuwantowy inhibitor PD-1 w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie z powodu choroby bez przerzutów z zamiarem wyleczenia lub leczniczą radio/chemioterapię opartą na platynie w połączeniu z inhibitorem PD-1 w przypadku miejscowo zaawansowanego lub nawracającego/przerzutowego choroby, jeśli progresja choroby nastąpiła w ciągu <6 miesięcy od zakończenia ostatniego leczenia, a pacjenci nie otrzymywali innych ogólnoustrojowych leków przeciwnowotworowych po progresji choroby, mogą zostać włączeni.
6. Zgodnie z RECIST v1.1 pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię i nie mają innych dostępnych zmian docelowych, gdy istnieją obiektywne dowody na znaczną progresję po radioterapii, zmiana leczona radioterapią może być uznana za zmianę docelową.

7. Funkcja ważnych narządów spełnia następujące wymagania (z wyłączeniem wszelkich składników krwi i czynników wzrostu użytych w ciągu 14 dni):

   1. prawidłowa czynność szpiku kostnego, neutrofile ≥1500/mm3, liczba płytek krwi ≥100 000/mm3, hemoglobina ≥5,6 mmol/l (9g/dl);
   2. prawidłowa czynność nerek lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl i/lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min;
   3. Prawidłowa czynność wątroby lub stężenie bilirubiny ≤1,5-krotności GGN, ASAT i ALST ≤1,5-krotności GGN.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poddane testowi ciążowemu z moczu lub surowicy w ciągu pierwszych 3 dni przed podaniem pierwszej dawki (jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako ujemny, należy wykonać test ciążowy z surowicy, a wynik ciąży z surowicy będzie decydujący) ), a wynik musi być ujemny. Jeśli pacjentka w wieku rozrodczym odbywa stosunek płciowy z nieobrzezanym partnerem, pacjentka musi stosować skuteczne środki antykoncepcyjne od początku badania przesiewowego i musi wyrazić zgodę na dalsze stosowanie metod antykoncepcyjnych przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; decyzję o przerwaniu antykoncepcji po tym czasie należy omówić z badaczem.
9. Jeśli nieobrzezany mężczyzna odbywa stosunek płciowy z partnerką w wieku rozrodczym, musi stosować skuteczną metodę antykoncepcji od początku badania przesiewowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki; decyzję o przerwaniu antykoncepcji po tym czasie należy omówić z badaczem.
10. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

Osoby, które spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, nie będą mogły wziąć udziału w tym badaniu:

1. Pacjenci, którzy mieli inne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed włączeniem, z wyjątkiem tych, którzy zostali wyleczeni za pomocą leczenia miejscowego, takiego jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy lub piersi in situ.
2. Uczestnicy, którzy są jednocześnie włączeni do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
3. Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, immunoterapię itp.) z powodu zmian niedocelowych w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; paliatywna terapia miejscowa zmian niedocelowych w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; niespecyficzna terapia immunomodulacyjna (taka jak interleukina, interferon, tymozyna, czynnik martwicy nowotworów itp., z wyłączeniem IL-11 w przypadku małopłytkowości) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; lub chińską medycyną ziołową lub tradycyjną medycyną chińską ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Osoby, które otrzymały jakiekolwiek leczenie ukierunkowane na mechanizmy immunologiczne nowotworu, takie jak immunoterapia inna niż inhibitory PD-1 (w tym inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, takie jak przeciwciała anty-CTLA-4, przeciwciała anty-CD47, przeciwciała anty-SIRPα, przeciwciała anty-LAG-3 itp.), agoniści immunologicznego punktu kontrolnego (tacy jak przeciwciała ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 itp.), immunoterapia komórkowa, leki biologiczne itp. inne niż inhibitory PD-1.

5. Osoby, u których podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem PD-1 wystąpiły którekolwiek z poniższych objawów:

   1. irAE stopnia 3. lub wyższego spowodowane leczeniem inhibitorem PD-1 (z wyłączeniem irAE związanych z układem hormonalnym), irAE, które doprowadziły do ​​trwałego przerwania leczenia, kardiotoksyczność stopnia 2. o podłożu immunologicznym lub irAE neurologiczne lub okulistyczne dowolnego stopnia.
   2. Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem PD-1 nie zostały całkowicie usunięte lub rozwiązane do stopnia 1. przed badaniem przesiewowym. W przypadku pacjentów z endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia ≥2, jeśli stan jest stabilny przy zastosowaniu odpowiedniego alternatywnego leczenia i bezobjawowy, dopuszcza się włączenie do badania.
   3. Wcześniejsze zdarzenia niepożądane, które wymagały zastosowania leków immunosupresyjnych innych niż glikokortykosteroidy lub nawrót zdarzeń niepożądanych podczas wcześniejszej immunoterapii, która wymagała ogólnoustrojowego stosowania glikokortykosteroidów.
6. Obrazowanie przesiewowe pokazuje, że guz otacza lub nacieka ważne naczynia krwionośne lub narządy (takie jak serce i osierdzie, tchawica, aorta, żyła główna górna itp.) lub występuje wyraźna martwica lub jama, a badacz ocenia, że ​​wejście do badania zwiększyłoby ryzyko krwawienia; istnieją osoby zagrożone rozwojem przetoki przełykowo-tchawiczej lub przetoki opłucnowej przełyku.
7. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich dwóch lat występowały czynne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów, terapii immunosupresyjnej) i terapii zastępczej (takiej jak hormon tarczycy, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w leczeniu nadnerczy lub niedoczynność przysadki) nie jest uważane za leczenie ogólnoustrojowe.
8. Pacjenci z niezakaźnym zapaleniem płuc/śródmiąższową chorobą płuc (w tym popromiennym zapaleniem płuc) wymagający ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami, która obecnie nie jest kontrolowana.
9. Obecność pnia mózgu, przerzutów do opon mózgowych, przerzutów do rdzenia kręgowego lub ucisku.
10. Obecność aktywnych zmian przerzutowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu (takimi jak zabieg chirurgiczny lub radioterapia) mogą zostać włączeni, jeśli ich stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 2 tygodnie (od czasu pierwszego podania badanego leku) i odstawili hormony kortykosteroidowe na 7 dni przed podaniem badanego leku; nieleczone bezobjawowe przerzuty do mózgu (tj. brak objawów neurologicznych, brak konieczności podawania hormonów kortykosteroidowych, brak przerzutów do mózgu o długiej osi >1,5 cm i brak widocznego obrzęku okołoguzowego) kwalifikują się do włączenia.
11. Obecność wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub wodobrzusza z objawami klinicznymi lub wymagających ponownego drenażu.
12. Obecność niekontrolowanych chorób współistniejących obecnie, w tym między innymi zdekompensowanej marskości wątroby, zespołu nerczycowego, niekontrolowanych zaburzeń metabolicznych lub warunków psychiatrycznych/społecznych, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub wpływają na zdolność podmiotu do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
13. Historia zapalenia mięśnia sercowego, kardiomiopatii lub złośliwej arytmii. niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca (klasa czynnościowa II lub wyższa według New York Heart Association), choroba naczyniowa (taka jak tętniak aorty z ryzykiem pęknięcia) lub inne choroby serca uszkodzenia, które mogą mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa badanego leku (takie jak źle kontrolowana arytmia lub niedokrwienie mięśnia sercowego) w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
14. Wystąpienie jakichkolwiek tętniczych incydentów zakrzepowych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stopnia 3. lub wyższego według NCI CTCAE 5.0; przemijające ataki niedokrwienne; incydenty naczyniowo-mózgowe; przełomy nadciśnieniowe lub encefalopatia nadciśnieniowa; zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; obecne nadciśnienie ze skurczowym ciśnieniem krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥100 mmHg pomimo doustnej terapii hipotensyjnej.
15. Historia ciężkiej skłonności do krwawień lub zaburzeń krzepnięcia; istotne objawy krwawienia w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką badanego leku, w tym między innymi krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z wrzodu trawiennego, krwioplucie (określane jako odkrztuszanie lub wypluwanie ≥1 łyżeczki świeżej krwi lub małych skrzepów lub odkrztuszanie krwi bez plwociny) , co pozwala na włączenie, jeśli jest spowodowane hemoroidami i nie wymaga interwencji.
16. Aktywna lub przebyta historia potwierdzonej choroby zapalnej jelit (takiej jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka).
17. Ciężkie zakażenie występujące w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi powikłania wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc; aktywne zakażenie leczone ogólnoustrojową terapią przeciwzakaźną w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (z wyłączeniem leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C).
18. Znana czynna gruźlica (TB) lub podejrzenie czynnej gruźlicy wymagające oceny klinicznej w celu wykluczenia; znana aktywna infekcja kiłą.
19. Uczestnicy z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg-dodatni z poziomem HBV-DNA powyżej 1000 kopii/ml (200 IU/ml) lub wyższym niż dolna granica wykrywalności, w zależności od tego, która z tych wartości jest wyższa) muszą otrzymać terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podczas badanego okresu leczenia ; aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV z poziomem HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
20. Historia niedoboru odporności; pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HIV; aktualne stosowanie długotrwałych ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych.
21. Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
22. Nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, zdefiniowane jako toksyczności, które nie zostały jeszcze rozwiązane zgodnie z wersją 5.0 NCI CTCAE, stopień 0 lub 1, lub na poziomie określonym w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia. Uczestnicy z nieodwracalnymi objawami toksyczności, których nie przewiduje się zaostrzenia przez badany lek, mogą zostać włączeni do badania po konsultacji z badaczem (np. ubytek słuchu). Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy, u których długoterminowa toksyczność wywołana promieniowaniem została uznana przez badacza za nieodwracalną.
23. Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub planowany poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni po podaniu pierwszej dawki badanego leku (według uznania badacza); drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (z wyłączeniem cewnikowania żył obwodowych i założenia portu infuzyjnego).
24. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku; ciężka reakcja nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie.
25. Otrzymanie żywej szczepionki lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub planowane otrzymanie żywej szczepionki lub żywej atenuowanej szczepionki w okresie badania; dozwolone jest stosowanie szczepionek inaktywowanych.
26. Znana historia chorób psychicznych, nadużywania narkotyków, alkoholizmu lub narkomanii.
27. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
28. Jakakolwiek przebyta lub obecna choroba, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócać wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub mogą nie leżeć w najlepszym interesie uczestnika biorącego udział w badaniu.
29. Miejscowe lub ogólnoustrojowe choroby spowodowane przez nowotwory niezłośliwe; lub choroby lub objawy wtórne do nowotworu złośliwego, które mogą skutkować wyższym ryzykiem medycznym i/lub niepewnością oceny przeżycia, takie jak reakcja białaczkowa guza (liczba białych krwinek >20×109/l), kacheksja (stwierdzona utrata masy ciała przekraczająca 10% w 3 miesiące przed badaniem) itp.