Cadonilimabe/Anlotinibe em pacientes com ESCC localmente avançado ou recidivante/metastático após falha de PD-1 combinado com quimioterapia contendo platina

Critério de inclusão:

1. Assine voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito.
2. Idade ≥18 e ≤80 anos, homens e mulheres são elegíveis.
3. Pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
4. Sobrevida esperada ≥3 meses.
5. Pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago localmente avançado ou recorrente/metastático confirmado por histologia e/ou citologia que é incurável (incluindo cirurgia curativa e radio/quimioterapia curativa). Pacientes com carcinoma de células escamosas de esôfago localmente avançado ou recorrente/metastático que falharam com o inibidor de PD-1 combinado com quimioterapia à base de platina e não podem receber outros tratamentos antitumorais sistêmicos. Nota: Para pacientes que receberam inibidor de PD-1 adjuvante/neoadjuvante combinado com quimioterapia à base de platina para doença não metastática com intenção curativa, ou rádio/quimioterapia curativa à base de platina combinada com inibidor de PD-1 para doença localmente avançada ou recorrente/metastática doença, se a progressão da doença ocorrer dentro de <6 meses após o término do último tratamento e os pacientes não tiverem recebido outros tratamentos antitumorais sistêmicos após a progressão da doença, eles poderão ser inscritos.
6. De acordo com RECIST v1.1, os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável. Para pacientes que receberam radioterapia anteriormente e não possuem outras lesões-alvo disponíveis, quando há evidência objetiva de progressão significativa após a radioterapia, a lesão tratada com radioterapia pode ser considerada como lesão-alvo.

7. A função de órgãos importantes atende aos seguintes requisitos (excluindo quaisquer componentes sanguíneos e fatores de crescimento usados ​​em 14 dias):

   1. Função normal da medula óssea, neutrófilos ≥1.500/mm3, contagem de plaquetas ≥100.000/mm3, hemoglobina ≥5,6 mmol/L (9g/dL);
   2. Função renal normal ou creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL e/ou taxa de depuração de creatinina ≥60 ml/min;
   3. Função hepática normal ou bilirrubina ≤1,5 ​​vezes LSN, ASAT e ALST ≤1,5 ​​vezes LSN.
8. Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem realizar um teste de gravidez de urina ou soro nos primeiros 3 dias antes da primeira dose (se o resultado do teste de gravidez de urina não puder ser confirmado como negativo, um teste de gravidez de soro deve ser realizado, e o resultado de gravidez de soro prevalecerá ), e o resultado deve ser negativo. Se uma paciente com potencial para engravidar tiver relações sexuais com um parceiro não circuncidado, o sujeito deve tomar medidas contraceptivas eficazes desde o início da triagem e deve concordar em continuar usando métodos contraceptivos por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo; a interrupção da contracepção após esse período deve ser discutida com o investigador.
9. Se um indivíduo do sexo masculino não circuncidado tiver relações sexuais com uma parceira em idade fértil, o indivíduo deve tomar medidas contraceptivas eficazes desde o início da triagem até 120 dias após a última dose; a interrupção da contracepção após esse período deve ser discutida com o investigador.
10. O paciente está disposto e apto a cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para participar deste estudo:

1. Indivíduos que tiveram outros tumores malignos dentro de 3 anos antes da inscrição, exceto aqueles que foram curados por tratamento local, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial, carcinoma cervical ou de mama in situ.
2. Indivíduos que estão inscritos simultaneamente em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional não intervencional ou um período de acompanhamento de um estudo intervencional.
3. Indivíduos que receberam terapia antitumoral sistêmica (quimioterapia, imunoterapia, etc.) para lesões não-alvo dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo; terapia local paliativa para lesões não-alvo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo; terapia imunomoduladora não específica (como interleucina, interferon, timosina, fator de necrose tumoral, etc., excluindo IL-11 para trombocitopenia) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo; ou fitoterapia chinesa ou medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo.
4. Indivíduos que receberam qualquer tratamento direcionado aos mecanismos imunológicos do tumor, como imunoterapia diferente dos inibidores de PD-1 (incluindo inibidores do ponto de controle imunológico, como anticorpos anti-CTLA-4, anticorpos anti-CD47, anticorpos anti-SIRPα, anticorpos anti-LAG-3 , etc.), agonistas do ponto de controle imunológico (como ICOS, CD40, CD137, GITR, anticorpos OX40, etc.), terapia celular imune, produtos biológicos, etc., exceto inibidores de PD-1.

5. Indivíduos que experimentaram qualquer um dos seguintes durante o tratamento anterior com inibidor de PD-1:

   1. irAEs de grau 3 ou superior causados ​​por tratamento com inibidor de PD-1 (excluindo irAEs relacionados ao sistema endócrino), irAEs que levaram à descontinuação permanente do tratamento, toxicidade cardíaca relacionada ao sistema imunológico de grau 2 ou qualquer grau de irAE neurológico ou oftalmológico.
   2. Todos os eventos adversos durante o tratamento anterior com inibidor de PD-1 não foram completamente resolvidos ou resolvidos para grau 1 antes da triagem para este estudo. Para indivíduos com eventos adversos endócrinos de grau ≥2, se a condição for estável com tratamento alternativo apropriado e assintomática, a inscrição é permitida.
   3. Eventos adversos anteriores que requereram o uso de agentes imunossupressores que não sejam glicocorticóides ou recorrência de eventos adversos durante imunoterapia anterior que exigiam o uso sistêmico de glicocorticóides.
6. A imagem de triagem mostra que o tumor envolve ou invade vasos sanguíneos ou órgãos importantes (como coração e pericárdio, traqueia, aorta, veia cava superior, etc.), ou há necrose ou cavidade óbvia, e o investigador julga que entrar no estudo aumentaria o risco de sangramento; há indivíduos em risco de desenvolver fístula esofágica ou fístula pleural esofágica.
7. Indivíduos que tiveram doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico nos últimos dois anos (como uso de medicamentos modificadores da doença, corticosteroides, terapia imunossupressora) e terapia de reposição (como hormônio tireoidiano, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para adrenais ou insuficiência hipofisária) não é considerado tratamento sistêmico.
8. Indivíduos com pneumonia não infecciosa/doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonite por radiação) que necessitam de terapia sistêmica com glicocorticóide que está atualmente descontrolada.
9. Presença de tronco encefálico, metástase meníngea, metástase ou compressão da medula espinhal.
10. Presença de lesões metastáticas ativas do sistema nervoso central (SNC). Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas (como cirurgia ou radioterapia) podem se inscrever se estiverem clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas (desde o momento da primeira administração do medicamento do estudo) e interromperam os hormônios corticosteroides por 7 dias antes da administração da droga do estudo; metástases cerebrais assintomáticas não tratadas (ou seja, sem sintomas neurológicos, sem necessidade de hormônios corticosteróides, sem metástases cerebrais com eixo longo >1,5 cm e sem edema peritumoral óbvio) são elegíveis para inscrição.
11. Presença de derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite com sintomatologia clínica ou necessidade de drenagem repetida.
12. Presença de comorbidades não controladas atualmente incluindo, entre outras, cirrose hepática descompensada, síndrome nefrótica, distúrbios metabólicos não controlados ou condições psiquiátricas/sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou afetariam a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado por escrito.
13. História de miocardite, cardiomiopatia ou arritmia maligna. Angina pectoris instável requerendo hospitalização dentro de 12 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional II ou superior da New York Heart Association), doença vascular (como aneurisma da aorta com risco de ruptura) ou outros problemas cardíacos dano que possa afetar a avaliação de segurança do medicamento em estudo (como arritmia mal controlada ou isquemia miocárdica) dentro de 12 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
14. Ocorrência de quaisquer eventos trombóticos arteriais dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo; eventos tromboembólicos venosos de grau 3 ou superior de acordo com NCI CTCAE 5.0; ataques isquêmicos transitórios; acidentes vasculares cerebrais; crises hipertensivas ou encefalopatia hipertensiva; exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento em estudo; hipertensão atual com pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg apesar da terapia anti-hipertensiva oral.
15. História de tendência grave ao sangramento ou disfunção da coagulação; sintomas de sangramento significativo dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, entre outros, sangramento gastrointestinal, úlcera péptica hemorrágica, hemoptise (definida como tosse ou cuspir ≥1 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos ou tosse com sangue sem escarro) , que permite a inclusão se for devido a hemorróidas e não requer intervenção.
16. Histórico ativo ou passado de doença inflamatória intestinal confirmada (como doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica).
17. Infecção grave ocorrendo dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, entre outras, complicações que requerem hospitalização, sepse ou pneumonia grave; infecção ativa tratada com terapia anti-infecciosa sistêmica dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C).
18. Tuberculose ativa conhecida (TB) ou suspeita de TB ativa requerendo avaliação clínica para descartar; infecção por sífilis ativa conhecida.
19. Participantes com hepatite B ativa (HBsAg-positivo com níveis de HBV-DNA acima de 1.000 cópias/mL (200 UI/mL) ou acima do limite inferior de detecção, o que for maior) devem receber terapia antiviral para hepatite B durante o período de tratamento do estudo ; infecção ativa por hepatite C (anticorpo VHC positivo com níveis de HCV-RNA acima do limite inferior de detecção).
20. História de imunodeficiência; teste de anticorpo HIV positivo; uso atual de corticosteroides sistêmicos de longo prazo ou outros agentes imunossupressores.
21. História conhecida de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
22. Toxicidades não resolvidas de terapia antitumoral anterior, definidas como toxicidades ainda não resolvidas para NCI CTCAE versão 5.0 grau 0 ou 1, ou em um nível ditado pelos critérios de inclusão/exclusão, com exceção de alopecia. Os participantes com toxicidades irreversíveis que não se espera que sejam exacerbadas pelo medicamento do estudo podem ser incluídos no estudo após consulta com o investigador (por exemplo, perda auditiva). Os participantes com toxicidades de longo prazo induzidas por radiação consideradas irreversíveis pelo investigador podem ser incluídos no estudo.
23. Cirurgia de grande porte ou lesão grave dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou procedimento cirúrgico de grande porte planejado dentro de 30 dias após a primeira dose do medicamento do estudo (a critério do investigador); procedimento cirúrgico menor dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (excluindo cateterismo venoso periférico e colocação de porta de infusão venosa).
24. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da droga em estudo; história de reação de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
25. Recebimento de vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou recebimento planejado de vacina viva ou vacina viva atenuada durante o período do estudo; o uso de vacina inativada é permitido.
26. História conhecida de doença psiquiátrica, abuso de drogas, alcoolismo ou dependência de drogas.
27. Mulheres grávidas ou amamentando.
28. Qualquer doença, tratamento ou anormalidade laboratorial passada ou atual que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do interesse do sujeito em participar do estudo.
29. Doenças locais ou sistêmicas causadas por tumores não malignos; ou doenças ou sintomas secundários à malignidade que podem resultar em maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevida, como reação leucêmica tumoral (contagem de glóbulos brancos > 20×109/L), caquexia (perda de peso conhecida superior a 10% no 3 meses antes da triagem), etc.