Cadonilimab/Anlotinib in pazienti con ESCC localmente avanzato o recidivante/metastatico dopo fallimento di PD-1 combinato con chemioterapia contenente platino

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto.
2. Età ≥18 e ≤80 anni, sono ammessi sia maschi che femmine.
3. Punteggio del performance status ECOG di 0 o 1.
4. Sopravvivenza attesa ≥3 mesi.
5. Pazienti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago localmente avanzato o ricorrente/metastatico confermato da istologia e/o citologia che è incurabile (inclusa chirurgia curativa e radio/chemioterapia curativa). Pazienti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago localmente avanzato o ricorrente/metastatico che hanno fallito l'inibitore PD-1 combinato con chemioterapia a base di platino e non sono autorizzati a ricevere altri trattamenti antitumorali sistemici. Nota: per i pazienti che hanno ricevuto un inibitore del PD-1 adiuvante/neoadiuvante in combinazione con chemioterapia a base di platino per malattia non metastatica con intento curativo, o radio/chemioterapia curativa a base di platino in combinazione con un inibitore del PD-1 per malattia localmente avanzata o ricorrente/metastatica malattia, se la progressione della malattia si verifica entro <6 mesi dalla fine dell'ultimo trattamento e i pazienti non hanno ricevuto altri trattamenti antitumorali sistemici dopo la progressione della malattia, possono essere arruolati.
6. Secondo RECIST v1.1, i pazienti devono avere almeno una lesione misurabile. Per i pazienti che hanno ricevuto la radioterapia in precedenza e non hanno altre lesioni bersaglio disponibili, quando c'è un'evidenza oggettiva di progressione significativa dopo la radioterapia, la lesione trattata con la radioterapia può essere considerata come una lesione bersaglio.

7. La funzione di organi importanti soddisfa i seguenti requisiti (esclusi eventuali componenti del sangue e fattori di crescita utilizzati entro 14 giorni):

   1. Normale funzionalità del midollo osseo, neutrofili ≥1.500/mm3, conta piastrinica ≥100.000/mm3, emoglobina ≥5,6 mmol/L (9g/dL);
   2. Funzionalità renale normale o creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL e/o tasso di clearance della creatinina ≥60 ml/min;
   3. Funzionalità epatica normale o bilirubina ≤1,5 ​​volte ULN, ASAT e ALST ≤1,5 ​​volte ULN.
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina nei primi 3 giorni prima della prima dose (se il risultato del test di gravidanza su urina non può essere confermato come negativo, deve essere eseguito un test di gravidanza su siero e prevarrà il risultato di gravidanza su siero ), e il risultato deve essere negativo. Se una paziente di sesso femminile in età fertile ha rapporti sessuali con un partner maschile non circonciso, il soggetto deve adottare misure contraccettive efficaci dall'inizio dello screening e deve accettare di continuare a utilizzare metodi contraccettivi per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; se interrompere la contraccezione dopo questo momento dovrebbe essere discusso con lo sperimentatore.
9. Se un soggetto maschio non circonciso ha rapporti sessuali con una partner di sesso femminile in età fertile, il soggetto deve adottare misure contraccettive efficaci dall'inizio dello screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose; se interrompere la contraccezione dopo questo momento dovrebbe essere discusso con lo sperimentatore.
10. Il paziente è disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei a partecipare a questo studio:

1. - Soggetti che hanno avuto altri tumori maligni nei 3 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione di quelli che sono stati curati mediante trattamento locale come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale o mammario in situ.
2. Soggetti che sono contemporaneamente arruolati in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale non interventistico o di un periodo di follow-up di uno studio interventistico.
3. Soggetti che hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica (chemioterapia, immunoterapia, ecc.) per lesioni non target entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; terapia locale palliativa per lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; terapia immunomodulante non specifica (come interleuchina, interferone, timosina, fattore di necrosi tumorale, ecc., esclusa IL-11 per trombocitopenia) entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; o fitoterapia cinese o medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
4. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento mirato ai meccanismi immunitari del tumore, come immunoterapia diversa dagli inibitori PD-1 (inclusi inibitori del checkpoint immunitario come anticorpi anti-CTLA-4, anticorpi anti-CD47, anticorpi anti-SIRPα, anticorpi anti-LAG-3 , ecc.), agonisti del checkpoint immunitario (come ICOS, CD40, CD137, GITR, anticorpi OX40, ecc.), terapia cellulare immunitaria, farmaci biologici, ecc., diversi dagli inibitori PD-1.

5. Soggetti che hanno manifestato uno dei seguenti eventi durante il precedente trattamento con inibitori del PD-1:

   1. IrAE di grado 3 o superiore causati dal trattamento con inibitori del PD-1 (esclusi gli irAE correlati al sistema endocrino), irAE che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento, tossicità cardiaca immuno-correlata di grado 2 o qualsiasi grado di irAE neurologico o oftalmologico.
   2. Tutti gli eventi avversi durante il precedente trattamento con inibitori del PD-1 non sono stati completamente risolti o risolti al grado 1 prima dello screening per questo studio. Per i soggetti con eventi avversi endocrini di grado ≥2, se la condizione è stabile con un trattamento alternativo appropriato e asintomatici, è consentito l'arruolamento.
   3. Precedenti eventi avversi che hanno richiesto l'uso di agenti immunosoppressori diversi dai glucocorticoidi o recidiva di eventi avversi durante una precedente immunoterapia che ha richiesto l'uso sistemico di glucocorticoidi.
6. L'imaging di screening mostra che il tumore circonda o invade importanti vasi sanguigni o organi (come il cuore e il pericardio, la trachea, l'aorta, la vena cava superiore, ecc.) aumenterebbe il rischio di sanguinamento; ci sono soggetti a rischio di sviluppare fistola esofagotracheale o fistola pleurica esofagea.
7. Soggetti che hanno avuto malattie autoimmuni attive che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi due anni (come uso di farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi, terapia immunosoppressiva) e terapia sostitutiva (come ormone tiroideo, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per surrene o insufficienza ipofisaria) non è considerato trattamento sistemico.
8. Soggetti con polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale (inclusa polmonite da radiazioni) che richiedono una terapia sistemica con glucocorticoidi attualmente incontrollata.
9. Presenza di tronco encefalico, metastasi meningee, metastasi o compressione del midollo spinale.
10. Presenza di lesioni metastatiche attive del sistema nervoso centrale (SNC). Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate (come chirurgia o radioterapia) possono iscriversi se sono clinicamente stabili per almeno 2 settimane (dal momento della prima somministrazione del farmaco in studio) e hanno interrotto gli ormoni corticosteroidi per 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio; le metastasi cerebrali asintomatiche non trattate (cioè, nessun sintomo neurologico, nessuna necessità di ormoni corticosteroidi, nessuna metastasi cerebrale con un asse lungo> 1,5 cm e nessun evidente edema peritumorale) sono idonee all'arruolamento.
11. Presenza di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite con sintomi clinici o che richiedono ripetuti drenaggi.
12. Presenza di comorbidità non controllate attualmente incluse ma non limitate a cirrosi epatica scompensata, sindrome nefrosica, disturbi metabolici incontrollati o condizioni psichiatriche / sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o influirebbero sulla capacità del soggetto di fornire consenso informato scritto.
13. Storia di miocardite, cardiomiopatia o aritmia maligna. Angina pectoris instabile che richiede il ricovero in ospedale entro 12 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale II o superiore secondo la New York Heart Association), malattia vascolare (come aneurisma aortico a rischio di rottura) o altre malattie cardiache danno che può influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco in studio (come aritmia scarsamente controllata o ischemia miocardica) entro 12 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Insorgenza di qualsiasi evento trombotico arterioso entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; eventi tromboembolici venosi di grado 3 o superiore secondo NCI CTCAE 5.0; attacchi ischemici transitori; accidenti cerebrovascolari; crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva; esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 1 mese prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; ipertensione in corso con pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg nonostante la terapia antipertensiva orale.
15. Anamnesi di grave tendenza al sanguinamento o disfunzione della coagulazione; significativi sintomi di sanguinamento entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a sanguinamento gastrointestinale, ulcera peptica sanguinante, emottisi (definita come tosse o sputare ≥1 cucchiaino di sangue fresco o piccoli coaguli o tosse con sangue senza espettorato) , che consente l'inclusione se è dovuta a emorroidi e non richiede intervento.
16. Storia attiva o pregressa di malattia infiammatoria intestinale confermata (come morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica).
17. Infezione grave verificatasi entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, complicanze che richiedono ricovero in ospedale, sepsi o polmonite grave; infezione attiva trattata con terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (esclusa la terapia antivirale per l'epatite B o C).
18. Tubercolosi attiva nota (TB) o sospetta tubercolosi attiva che richiede una valutazione clinica per escludere; nota infezione da sifilide attiva.
19. I partecipanti con epatite B attiva (positivi per HBsAg con livelli di HBV-DNA superiori a 1000 copie/mL (200 UI/mL) o superiori al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il più alto) devono ricevere una terapia antivirale per l'epatite B durante il periodo di trattamento dello studio ; infezione attiva da epatite C (anticorpo HCV positivo con livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento).
20. Storia di immunodeficienza; test anticorpale HIV positivo; uso corrente di corticosteroidi sistemici a lungo termine o altri agenti immunosoppressori.
21. Storia nota di trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
22. Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come tossicità non ancora risolte secondo NCI CTCAE versione 5.0 grado 0 o 1, o a un livello dettato nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione dell'alopecia. I partecipanti con tossicità irreversibili che non dovrebbero essere esacerbate dal farmaco in studio possono essere inclusi nello studio dopo aver consultato lo sperimentatore (ad esempio, perdita dell'udito). Possono essere inclusi nello studio i partecipanti con tossicità a lungo termine indotta da radiazioni giudicate dallo sperimentatore irreversibili.
23. Chirurgia maggiore o lesioni gravi entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o procedura chirurgica maggiore pianificata entro 30 giorni dopo la prima dose del farmaco in studio (a discrezione dello sperimentatore); procedura chirurgica minore entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (esclusi cateterismo venoso periferico e posizionamento della porta di infusione venosa).
24. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco in studio; anamnesi di grave reazione di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
25. Ricezione di vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, o ricezione pianificata di vaccino vivo o vaccino vivo attenuato durante il periodo di studio; è consentito l'uso di vaccini inattivati.
26. Storia nota di malattia psichiatrica, abuso di droghe, alcolismo o tossicodipendenza.
27. Donne incinte o che allattano.
28. Qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio passata o attuale che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o potrebbe non essere nel migliore interesse del soggetto a partecipare allo studio.
29. Malattie locali o sistemiche causate da tumori non maligni; o malattie o sintomi secondari a tumori maligni che possono comportare un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza, come reazione leucemica tumorale (conta dei globuli bianchi >20×109/L), cachessia (perdita di peso nota superiore al 10% nel 3 mesi prima dello screening), ecc.