Cadonilimab/Anlotinib bij lokaal gevorderde of recidiverende/gemetastaseerde ESCC-patiënten na falen van PD-1 in combinatie met platinabevattende chemotherapie

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen.
2. Leeftijd ≥18 en ≤80 jaar, zowel mannen als vrouwen komen in aanmerking.
3. ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1.
4. Verwachte overleving≥3 maanden.
5. Patiënten met lokaal gevorderd of recidiverend/gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm bevestigd door histologie en/of cytologie dat ongeneeslijk is (inclusief curatieve chirurgie en curatieve radiotherapie/chemotherapie). Patiënten met lokaal gevorderd of recidiverend/gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm bij wie PD-1-remmer in combinatie met chemotherapie op basis van platina heeft gefaald en die geen andere systemische antitumorbehandelingen mogen krijgen. Opmerking: Voor patiënten die adjuvante/neoadjuvante PD-1-remmers hebben gekregen in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie voor niet-gemetastaseerde ziekte met curatieve intentie, of curatieve op platina gebaseerde radiotherapie/chemotherapie in combinatie met PD-1-remmers voor lokaal gevorderde of recidiverende/gemetastaseerde ziekte, als ziekteprogressie optreedt binnen <6 maanden na het einde van de laatste behandeling en de patiënten geen andere systemische antitumorbehandelingen hebben gekregen na ziekteprogressie, mogen ze worden ingeschreven.
6. Volgens RECIST v1.1 moeten patiënten ten minste één meetbare laesie hebben. Voor patiënten die eerder radiotherapie hebben ondergaan en geen andere doellaesies beschikbaar hebben, kan, wanneer er objectief bewijs is van significante progressie na radiotherapie, de met radiotherapie behandelde laesie worden beschouwd als een doellaesie.

7. De functie van belangrijke organen voldoet aan de volgende eisen (exclusief eventueel gebruikte bloedproducten en groeifactoren binnen 14 dagen):

   1. Normale beenmergfunctie, neutrofielen ≥1.500/mm3, aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3, hemoglobine ≥5,6 mmol/L (9g/dL);
   2. Normale nierfunctie of serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dl en/of creatinineklaringssnelheid ≥60 ml/min;
   3. Normale leverfunctie of bilirubine ≤1,5 ​​keer ULN, ASAT & ALST ≤1,5 ​​keer ULN.
8. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen de eerste 3 dagen vóór de eerste dosis een urine- of serumzwangerschapstest ondergaan (als het resultaat van de urinezwangerschapstest niet als negatief kan worden bevestigd, moet een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd en heeft het serumzwangerschapsresultaat voorrang ), en het resultaat moet negatief zijn. Als een vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd geslachtsgemeenschap heeft met een onbesneden mannelijke partner, moet de proefpersoon effectieve anticonceptiemaatregelen nemen vanaf het begin van de screening en ermee instemmen om anticonceptiemethoden te blijven gebruiken gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of anticonceptie na dit tijdstip moet worden stopgezet, moet met de onderzoeker worden besproken.
9. Als een onbesneden mannelijke proefpersoon geslachtsgemeenschap heeft met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moet de proefpersoon effectieve anticonceptiemaatregelen nemen vanaf het begin van de screening tot 120 dagen na de laatste dosis; of anticonceptie na dit tijdstip moet worden stopgezet, moet met de onderzoeker worden besproken.
10. De patiënt is bereid en in staat om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. Proefpersonen die binnen 3 jaar voorafgaand aan inschrijving andere kwaadaardige tumoren hebben gehad, behalve degenen die zijn genezen door lokale behandeling zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, cervicaal of borstcarcinoom in situ.
2. Proefpersonen die tegelijkertijd deelnemen aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele, niet-interventionele klinische studie is of een follow-upperiode van een interventionele studie.
3. Proefpersonen die systemische antitumortherapie (chemotherapie, immunotherapie, enz.) hebben gekregen voor niet-doellaesies binnen 3 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; palliatieve lokale therapie voor niet-doellaesies binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; niet-specifieke immunomodulerende therapie (zoals interleukine, interferon, thymosine, tumornecrosefactor, enz., met uitzondering van IL-11 voor trombocytopenie) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of Chinese kruidengeneeskunde of traditionele Chinese geneeskunde met antitumorindicaties binnen 1 week voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Proefpersonen die een behandeling hebben gekregen gericht op tumorimmuunmechanismen, zoals andere immunotherapie dan PD-1-remmers (inclusief immuuncontrolepuntremmers zoals anti-CTLA-4-antilichamen, anti-CD47-antilichamen, anti-SIRPα-antilichamen, anti-LAG-3-antilichamen , enz.), immuuncontrolepuntagonisten (zoals ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-antilichamen, enz.), immuunceltherapie, biologische geneesmiddelen, enz., anders dan PD-1-remmers.

5. Proefpersonen die een van de volgende zaken hebben ervaren tijdens eerdere behandeling met PD-1-remmers:

   1. Graad 3 of hoger irAE veroorzaakt door behandeling met PD-1-remmers (exclusief endocriene systeemgerelateerde irAE's), irAE's die hebben geleid tot definitieve stopzetting van de behandeling, graad 2 immuungerelateerde cardiale toxiciteit of elke graad van neurologische of oftalmologische irAE.
   2. Alle bijwerkingen tijdens eerdere behandeling met PD-1-remmers zijn niet volledig verdwenen of verdwenen tot graad 1 vóór screening voor dit onderzoek. Voor proefpersonen met graad ≥2 endocriene bijwerkingen, als de aandoening stabiel is met een geschikte alternatieve behandeling en asymptomatisch, is inschrijving toegestaan.
   3. Eerdere bijwerkingen die het gebruik van andere immunosuppressiva dan glucocorticoïden vereisten of herhaling van bijwerkingen tijdens eerdere immunotherapie waarvoor systemisch gebruik van glucocorticoïden nodig was.
6. Screening beeldvorming toont aan dat de tumor belangrijke bloedvaten of organen omringt of binnendringt (zoals het hart en hartzakje, luchtpijp, aorta, superieure vena cava, enz.), of dat er duidelijke necrose of holte is, en de onderzoeker oordeelt dat deelname aan het onderzoek zou het risico op bloedingen verhogen; er zijn proefpersonen die het risico lopen slokdarmfistel of pleurale fistel van de slokdarm te ontwikkelen.
7. Proefpersonen die in de afgelopen twee jaar actieve auto-immuunziekten hebben gehad die systemische behandeling vereisten (zoals het gebruik van ziektemodificerende geneesmiddelen, corticosteroïden, immunosuppressieve therapie) en substitutietherapie (zoals schildklierhormoon, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als systemische behandeling beschouwd.
8. Proefpersonen met niet-infectieuze pneumonie/interstitiële longziekte (inclusief bestralingspneumonitis) die systemische glucocorticoïdtherapie nodig hebben die momenteel niet onder controle is.
9. Aanwezigheid van hersenstam, meningeale metastase, ruggenmergmetastase of compressie.
10. Aanwezigheid van actieve metastatische laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS). Opmerking: Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen (zoals chirurgie of radiotherapie) mogen deelnemen als ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken (vanaf het moment van eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) en 7 dagen voor toediening zijn gestopt met corticosteroïdhormonen. van studiegeneesmiddel; onbehandelde asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. geen neurologische symptomen, geen behoefte aan corticosteroïdhormonen, geen hersenmetastasen met een lengteas >1,5 cm en geen duidelijk peritumoraal oedeem) komen in aanmerking voor inschrijving.
11. Aanwezigheid van pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites met klinische symptomen of die herhaalde drainage vereisen.
12. Aanwezigheid van ongecontroleerde comorbiditeiten, momenteel inclusief maar niet beperkt tot gedecompenseerde levercirrose, nefrotisch syndroom, ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen of psychiatrische/sociale aandoeningen die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, zouden beïnvloeden.
13. Geschiedenis van myocarditis, cardiomyopathie of kwaadaardige aritmie. Instabiele angina pectoris waarvoor ziekenhuisopname nodig is binnen 12 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, myocardinfarct, congestief hartfalen (functionele klasse II van de New York Heart Association of hoger), vasculaire aandoeningen (zoals aorta-aneurysma met risico op scheuren) of andere cardiale schade die de veiligheidsevaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden (zoals slecht gecontroleerde aritmie of myocardischemie) binnen 12 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. optreden van arteriële trombotische voorvallen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; graad 3 of hoger veneuze trombo-embolische voorvallen volgens NCI CTCAE 5.0; voorbijgaande ischemische aanvallen; cerebrovasculaire accidenten; hypertensieve crises of hypertensieve encefalopathie; exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 1 maand vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; huidige hypertensie met systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg ondanks orale antihypertensiva.
15. Geschiedenis van ernstige bloedingsneiging of stollingsdisfunctie; significante bloedingssymptomen binnen 1 maand vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot gastro-intestinale bloeding, bloedende maagzweer, bloedspuwing (gedefinieerd als ophoesten of uitspugen van ≥1 theelepel vers bloed of kleine stolsels of bloed ophoesten zonder sputum) , wat opname mogelijk maakt als het te wijten is aan aambeien en geen interventie vereist.
16. Actieve of verleden van bevestigde inflammatoire darmziekte (zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree).
17. Ernstige infectie die optreedt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot complicaties die ziekenhuisopname vereisen, sepsis of ernstige longontsteking; actieve infectie behandeld met systemische anti-infectieuze therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C).
18. Bekende actieve tuberculose (tbc) of vermoedelijke actieve tbc waarvoor klinische evaluatie nodig is om uit te sluiten; bekende actieve syfilisinfectie.
19. Deelnemers met actieve hepatitis B (HBsAg-positief met HBV-DNA-waarden hoger dan 1000 kopieën/ml (200 IE/ml) of hoger dan de ondergrens van detectie, afhankelijk van welke hoger is) moeten antivirale therapie voor hepatitis B krijgen tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek ; actieve hepatitis C-infectie (HCV-antilichaampositief met HCV-RNA-spiegels boven de ondergrens van detectie).
20. Geschiedenis van immunodeficiëntie; positieve HIV-antilichaamtest; huidig ​​gebruik van langdurige systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva.
21. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
22. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antitumortherapie, gedefinieerd als toxiciteiten die nog niet zijn opgelost volgens NCI CTCAE versie 5.0 graad 0 of 1, of op een niveau voorgeschreven in de opname-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia. Deelnemers met onomkeerbare toxiciteiten waarvan niet wordt verwacht dat ze door het onderzoeksgeneesmiddel worden verergerd, kunnen in het onderzoek worden opgenomen na overleg met de onderzoeker (bijv. gehoorverlies). Deelnemers met door straling veroorzaakte langdurige toxiciteiten die door de onderzoeker als onomkeerbaar worden beoordeeld, kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
23. Grote operatie of ernstig letsel binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of geplande grote chirurgische ingreep binnen 30 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (ter beoordeling van de onderzoeker); kleine chirurgische ingreep binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (exclusief perifere veneuze katheterisatie en plaatsing van een veneuze infuuspoort).
24. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel; voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
25. Ontvangst van levend vaccin of verzwakt levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of geplande ontvangst van levend vaccin of verzwakt levend vaccin tijdens de onderzoeksperiode; gebruik van geïnactiveerd vaccin is toegestaan.
26. Bekende geschiedenis van psychiatrische ziekte, drugsmisbruik, alcoholisme of drugsverslaving.
27. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
28. Elke eerdere of huidige ziekte, behandeling of laboratoriumafwijking die de onderzoeksresultaten kan verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van de studie kan verstoren of niet in het beste belang van de proefpersoon kan zijn om aan de studie deel te nemen.
29. Lokale of systemische ziekten veroorzaakt door niet-kwaadaardige tumoren; of ziekten of symptomen secundair aan maligniteit die kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij de beoordeling van de overleving, zoals tumorleukemiereactie (aantal witte bloedcellen >20×109/L), cachexie (bekend gewichtsverlies van meer dan 10% in de 3 maanden voorafgaand aan de screening), enz.