Standardisert medikamentprovokasjonstesting ved perioperativ overfølsomhet

Peroperative overfølsomhetsreaksjoner (POH) utgjør en risiko for alvorlig sykelighet og dødelighet i den perioperative perioden. Etter at den første reaksjonen er løst, er det avgjørende å bestemme den skyldige medikamentet for å tillate trygge bedøvelsesmidler for fremtidige prosedyrer. Dette er imidlertid ikke lett, siden mange medikamenter administreres nesten samtidig og både anestesi og kirurgi kan provosere eller maskere mange av symptomene på en overfølsomhetsreaksjon. Konvensjonell testing ser ut til å gi god prediktiv verdi basert på lav forekomst av POH i påfølgende re-eksponeringer etter negativ opparbeiding. Til tross for negativ opparbeidelse valgte anestesileger ofte å ikke re-administrere et nevromuskulært blokkerende middel (NMBA) brukt i indeksreaksjonen, spesielt hvis ingen annen skyldig ble funnet. Dette introduserer en viktig skjevhet ettersom denne gruppen (ingen skyldige funnet, NMBA ikke gjeneksponert) kan ha størst risiko for å inneholde falske negativer da NMBA er den hyppigste årsaken til POH i vår region. Den samme bemerkningen kan gjøres angående tidligere forsøk fra vår gruppe og andre på å etablere den negative prediktive verdien (NPV) av konvensjonell testing gjennom retrospektiv analyse av påfølgende re-eksponeringer. For å virkelig etablere NPV for konvensjonell testing og dermed behovet for DPT, er det nødvendig med en prospektiv tilnærming der alle pasienter blir utfordret med indeksmedisiner etter negativ konvensjonell testing.

Voksne pasienter som henvises til diagnostisk behandling for POH vil inkluderes dersom de har en klinisk historie som passer med POH.

Alle pasienter vil først motta en fullstendig diagnostisk opparbeidelse for alle indeksprodukter som består av in vivo (hudprøver) og in vitro (spesifikke IgE og -for legemidler der det er tilgjengelig- basofile aktiveringstester). Kliniske reaksjoner (både indeksreaksjoner og eventuelle reaksjoner under DPT) vil bli klassifisert i henhold til National Audit Program (NAP-6) klassifisering som skiller ikke-dødelig POH i 4 grader:

• NAP 1 (kun hud-/slimhinnetegn)
• NAP 2 (sirkulasjons- eller luftveissymptomer som ikke krever behandling)
• NAP 3 (sirkulasjons- eller luftveissymptomer som krever behandling eller potensiell luftveiskompromittering)
• NAP 4 (oppfyllende indikasjoner for hjerte- og lungeredning)

Hudprøver vil bli utført på den allergologiske dagklinikken i henhold til protokollene til den franske foreningen for anestesi og intensivbehandling og den franske foreningen for allergologi. Basert på disse resultatene skiller vi mellom pasienter med en identifisert gjerningsmann og de uten en identifisert gjerningsmann.

Hvis det er funnet en skyldig, utfordres alle andre indeksmedisiner ved terapeutiske doser. Standardtestingen utføres for alternativer for den skyldige medikamentet i samme legemiddelklasse (som NMBA) og ett medikament fra denne klassen som tester negativt brukes også i en utfordring i en terapeutisk dose.

Hvis det ikke er funnet noen skyldige etter den første opparbeidingen av hudtester og in vitro-tester, bestemmes neste trinn av alvorlighetsgraden av den første reaksjonen. I NAP-6 grad 1-3 reaksjoner utfordres alle indeksmedisiner ved terapeutiske doser. Siden fordelene med DPT ennå ikke er fullstendig kvantifisert, er risiko-nytte-analysen ved de mest alvorlige reaksjonene (NAP 4) vanskelig å gjøre. Derfor bruker vi et "bekreftelse ved eliminering"-prinsippet i disse tilfellene der vi bare utfordrer med stoffene som ikke har størst sannsynlighet for å være den skyldige. Denne sannsynligheten er basert på både timing og epidemiologi da NMBA er en mye vanligere årsak til POH i vår region enn alle andre anestetika til sammen. Ved å eliminere alle andre rusmidler "tømmer" vi dem for fremtidig bruk og får tillit til vår mistanke om den mest sannsynlige skyldige uten å måtte administrere dem i denne populasjonen.

Arbeidsflyt:

• Negative in vitro (sIgE, BAT) og negative in vivo (hudprøver) tester for alle indeksprodukter
• NAP 1-3: provokasjonstester for alle indeksmedisiner
• NAP 4: bekreftelse ved eliminering: provokasjon med indeksprodukter i rekkefølge med stigende sannsynlighet for å fjerne medisiner som usannsynlig er den skyldige og "bekrefte" de sannsynlige skyldige som NMBA uten å administrere dem
• Positiv in vitro (sIgE, BAT) og/eller positiv in vivo (hudtest) test for ett eller flere indeksprodukter
• For produktene med positiv indeks: sIgE, BAT og hudtester for alternativer i samme legemiddelklasse
• NAP 1-4: Provokasjonstest for ett sikkert alternativ etter negative tester
• For de negative indeksproduktene:
• NAP 1-4: provokasjonstest for indeksprodukter Samtidig med opparbeidelsen for anestetika, undersøkes mulige ikke-anestetiske triggere (antibiotika, antiseptika, lateks, …) i samme rekkefølge (først in vitro og in vivo tester, etterfulgt av DPT) med provokasjoner som finner sted på allergidagsykehuset ved bruk av vanlige standardiserte protokoller.

DPT med anestesi foregår i operasjonsstuen eller PACU under tilsyn av anestesilege. I en første økt gis hypnotika, benzodiazepiner, opiater og/eller NMBA i PACU. I denne første økten administreres opptil 1/10 av en terapeutisk dose av NMBA, mens for alle andre legemidler bruker vi en full terapeutisk dose. I en andre sesjon som finner sted i OR gis NMBA-ene opp til en full terapeutisk dose etter induksjon -med anestetika som tidligere har vært ansett som trygge- og intubasjon.

Både i operasjonsstuen og PACU vil alle pasienter motta standard overvåking i henhold til American Society of Anesthesiologists som inkluderer pulsoksymetri, 5-avlednings elektrokardiografi og ikke-invasive blodtrykksmålinger. Under spontan ventilasjon vil oksygen tilføres gjennom en nesekanyle utstyrt med en gassprøveledning for kapnografi. Kvantitativ nevromuskulær overvåking vil være tilgjengelig i alle tilfeller der NMBA administreres. Alle legemidler for akutt behandling av enhver overfølsomhetsreaksjon (inkludert adrenalin og vasopressorer) og utstyr for respirasjonsstøtte vil være tilstede for enhver provokasjon. Før prosedyren startes etableres baseline-parametere, huden undersøkes for utslett og pasienten blir spurt om de har luftveis- eller kutane plager for å etablere en baseline. Under DPT vil sirkulasjons- og luftveissystemet samt hud og slimhinne bli aktivt overvåket for tegn på POH. Hvis det oppstår symptomer forårsaket av en overfølsomhetsreaksjon, blir DPT suspendert, umiddelbar behandling i henhold til gjeldende anbefalinger igangsettes og tryptase tas innen passende tidsramme. DPT anses da som positiv. Hvis ingen reaksjon oppstår, anses DPT som negativ.

Terapeutiske doser er oppført i tabellen nedenfor. I den første økten administreres doser i en trinnvis tilnærming hvert 15. minutt med start på 1/100 av dosen, etterfulgt av 1/10 av dosen, 3/10 av dosen og til slutt 6/10 av dosen. Etter siste administrering av et medikament observeres et 60-minutters intervall før man går videre til neste medikament. Etter siste administrering av det siste legemidlet observeres pasienten i minst 60 minutter og inntil de vanlige PACU-utskrivningskriteriene er oppfylt. For NMBA'er avsluttes den første økten etter 1/10 av den terapeutiske dosen. Hvis provokasjonen er negativ, planlegges pasienten for en andre økt under generell anestesi hvor NMBA vil bli administrert med 3/10 av den terapeutiske dosen fulgt 15 minutter senere av 7/10 av den terapeutiske dosen.

For hver provokasjon vil det være tilgjengelig en sjekkliste som inneholder all informasjon om legemidlene som skal administreres og deres doser samt legemidler som skal brukes ved anafylaksi eller behov for akutt intubasjon.

Terapeutisk dose av anestetika: full dose (1/100-1/10-3/10-6/10) (for NMBA: 1/100-1/10-3/10-7/10)

• Hypnotika

  • Propofol 2mg/kg (0,02-0,2-0,6-1,2mg/kg)
  • Ketamin 1mg/kg (0,01-0,1-0,3-0,6mg/kg)
  • Etomidate 0,2mg/kg (0,002-0,02-0,06-1,2mg/kg)

• Benzodiazepiner

  • Midazolam 0,05 mg/kg (0,0005-0,005-0,015-0,03 mg/kg)

• Analgetika

  • Fentanyl 1 µg/kg (0,01-0,1-0,3-0,6 µg/kg)
  • Sufentanil 0,1 µg/kg (0,001-0,01-0,03-0,06 µg/kg)
  • Remifentanil 0,5 µg/kg (0,005-0,05-0,15-0,3 µg/kg)
  • Alfentanil 10 µg/kg (0,1-1-3-6 µg/kg)

• NMBA

  • Rocuronium 0,6mg/kg (0,006-0,06-0,18-0,42mg/kg)
  • Atracurium 0,5 mg/kg (0,005-0,05-0,15-0,35 mg/kg)
  • Cisatracurium 0,15 mg/kg (0,0015-0,015-0,045-0,105 mg/kg)
  • Succinylkolin 1mg/kg (0,01-0,1-0,3-0,7mg/kg)