Test standardizzati di provocazione farmacologica nell'ipersensibilità perioperatoria

Le reazioni di ipersensibilità perioperatoria (POH) rappresentano un rischio di maggiore morbilità e mortalità nel periodo perioperatorio. Dopo la risoluzione della reazione iniziale è fondamentale determinare il farmaco colpevole per consentire anestetici sicuri per le procedure future. Tuttavia questo non è facile, poiché molti farmaci vengono somministrati contemporaneamente e sia l'anestesia che l'intervento chirurgico possono provocare o mascherare molti dei sintomi di una reazione di ipersensibilità. I test convenzionali sembrano offrire un buon valore predittivo basato sulla bassa incidenza della POH nelle successive riesposizioni dopo un work-up negativo. Nonostante il work-up negativo, gli anestesisti spesso sceglievano di non risomministrare un agente bloccante neuromuscolare (NMBA) utilizzato nella reazione indice, soprattutto se non veniva trovato nessun altro colpevole. Ciò introduce un importante pregiudizio poiché questo gruppo (nessun colpevole trovato, NMBA non riesposto) potrebbe essere a più alto rischio di contenere falsi negativi poiché gli NMBA sono la causa più frequente di POH nella nostra regione. La stessa osservazione può essere fatta riguardo a quanto riportato in precedenza. tentativi da parte del nostro gruppo e di altri di stabilire il valore predittivo negativo (NPV) dei test convenzionali attraverso l'analisi retrospettiva delle successive riesposizioni. Per stabilire veramente il NPV per i test convenzionali e quindi la necessità del DPT, è necessario un approccio prospettico in cui tutti i pazienti vengono sottoposti a test con farmaci indice dopo che i test convenzionali sono risultati negativi.

I pazienti adulti indirizzati all'iter diagnostico per la POH saranno inclusi se hanno una storia clinica compatibile con la POH.

Tutti i pazienti riceveranno prima un percorso diagnostico completo per tutti i prodotti indice consistenti in in vivo (test cutanei) e in vitro (IgE specifiche e, per i farmaci in cui è disponibile, test di attivazione dei basofili). Le reazioni cliniche (sia le reazioni indice che eventuali reazioni durante la DPT) saranno classificate secondo la classificazione del National Audit Program (NAP-6) che separa la POH non fatale in 4 gradi:

• NAP 1 (solo segni cutanei/mucosi)
• NAP 2 (sintomi circolatori o respiratori che non richiedono trattamento)
• NAP 3 (sintomi circolatori o respiratori che richiedono trattamento o potenziale compromissione delle vie aeree)
• NAP 4 (soddisfare le indicazioni per la rianimazione cardiopolmonare)

I test cutanei verranno eseguiti presso l'ambulatorio di allergologia seguendo i protocolli della Società francese di anestesia e terapia intensiva e della Società francese di allergologia. Sulla base di questi risultati facciamo una distinzione tra pazienti con un colpevole identificato e quelli senza colpevole identificato.

Se viene trovato un colpevole, tutti gli altri farmaci indice vengono sfidati a dosi terapeutiche. Il test standard viene eseguito per alternative al farmaco colpevole nella stessa classe di farmaci (come NMBA) e un farmaco di questa classe che risulta negativo viene utilizzato anche in un test a una dose terapeutica.

Se dopo l'elaborazione iniziale dei test cutanei e dei test in vitro non è stato trovato alcun colpevole, il passo successivo è determinato dalla gravità della reazione iniziale. Nelle reazioni di grado 1-3 NAP-6 tutti i farmaci indice vengono stimolati a dosi terapeutiche. Poiché i benefici della DPT devono ancora essere pienamente quantificati, è difficile effettuare un’analisi rischio-beneficio nelle reazioni più gravi (NAP 4). Pertanto, in questi casi utilizziamo il principio della "conferma per eliminazione", in cui contestiamo solo i farmaci che non hanno la massima probabilità di essere colpevoli. Questa probabilità si basa sia sui tempi che sull'epidemiologia poiché gli NMBA sono una causa molto più comune di POH nella nostra regione rispetto a tutti gli altri anestetici messi insieme. Eliminando tutti gli altri farmaci li "autorizziamo" per un uso futuro e acquisiamo fiducia nel nostro sospetto sul colpevole più probabile senza doverli somministrare a questa popolazione.

Flusso di lavoro:

• Test negativi in ​​vitro (sIgE, BAT) e negativi in ​​vivo (skintest) per tutti i prodotti indice
• NAP 1-3: test di provocazione per tutti i farmaci indice
• NAP 4: conferma per eliminazione: provocazione con prodotti indice in ordine di probabilità crescente in modo da eliminare i farmaci che difficilmente possono essere colpevoli e "confermare" i probabili colpevoli come l'NMBA senza somministrarli
• Test positivo in vitro (sIgE, BAT) e/o positivo in vivo (skintest) per uno o più prodotti indice
• Per i prodotti con indice positivo: sIgE, BAT e skintest per alternative nella stessa classe di farmaci
• NAP 1-4: test di provocazione per un'alternativa sicura dopo test negativi
• Per i prodotti dell'indice negativo:
• NAP 1-4: test di provocazione per prodotti indice Contemporaneamente all'elaborazione degli anestetici, vengono studiati possibili fattori scatenanti non anestetici (antibiotici, antisettici, lattice, …) nella stessa sequenza (prima test in vitro e in vivo, seguiti da DPT) con provocazioni che si svolgono in day-hospital allergologico utilizzando i normali protocolli standardizzati.

La DPT con anestesia viene effettuata in sala operatoria o in PACU sotto la supervisione di un anestesista. In una prima seduta nel PACU vengono somministrati ipnotici, benzodiazepine, oppiacei e/o NMBA. In questa prima seduta si somministra fino a 1/10 della dose terapeutica degli NMBA mentre per tutti gli altri farmaci si utilizza la dose terapeutica intera. In una seconda seduta, che si svolge in sala operatoria, agli NMBA viene somministrata la dose terapeutica completa dopo l'induzione -con anestetici precedentemente ritenuti sicuri- e l'intubazione.

Sia in sala operatoria che in PACU tutti i pazienti riceveranno un monitoraggio standard secondo l'American Society of Anesthesiologists che include pulsossimetria, elettrocardiografia a 5 derivazioni e misurazioni non invasive della pressione sanguigna. Durante la ventilazione spontanea l'ossigeno verrà integrato attraverso una cannula nasale dotata di una linea di campionamento del gas per la capnografia. Il monitoraggio neuromuscolare quantitativo sarà disponibile in tutti i casi in cui vengono somministrati NMBA. Saranno presenti tutti i farmaci per il trattamento d'urgenza di qualsiasi reazione di ipersensibilità (inclusi adrenalina e vasopressori) e le apparecchiature per il supporto respiratorio per qualsiasi provocazione. Prima di iniziare la procedura vengono stabiliti i parametri di base, la pelle viene esaminata per individuare eventuali eruzioni cutanee e al paziente viene chiesto se presenta disturbi respiratori o cutanei per stabilire un valore di base. Durante il DPT il sistema circolatorio e respiratorio così come la pelle e le mucose saranno attivamente monitorati per rilevare eventuali segni di POH. Se si sviluppano sintomi causati da una reazione di ipersensibilità, il DPT viene sospeso, viene avviato un trattamento tempestivo secondo le raccomandazioni attuali e viene campionata la triptasi entro il periodo di tempo appropriato. Il DPT è quindi considerato positivo. Se non si verifica alcuna reazione, il DPT è considerato negativo.

Le dosi terapeutiche sono elencate nella tabella seguente. Nella prima sessione le dosi vengono somministrate con un approccio graduale ogni 15 minuti iniziando da 1/100 della dose, seguito da 1/10 della dose, 3/10 della dose e infine 6/10 della dose. Dopo l'ultima somministrazione di un farmaco si osserva un intervallo di 60 minuti prima di passare al farmaco successivo. Dopo l'ultima somministrazione dell'ultimo farmaco il paziente viene osservato per almeno 60 minuti e fino al raggiungimento dei consueti criteri di dimissione dalla PACU. Per gli NMBA la prima seduta termina dopo 1/10 della dose terapeutica. Se la provocazione è negativa, al paziente viene programmata una seconda seduta in anestesia generale dove verrà somministrato l'NMBA a 3/10 della dose terapeutica seguita 15 minuti dopo da 7/10 della dose terapeutica.

Per ogni provocazione sarà disponibile una checklist contenente tutte le informazioni riguardanti i farmaci da somministrare e le loro dosi nonché i farmaci da utilizzare in caso di anafilassi o necessità di intubazione d'urgenza.

Dosi terapeutiche dei farmaci anestetici: dose intera (1/100-1/10-3/10-6/10) (per NMBA: 1/100-1/10-3/10-7/10)

• Ipnotici

  • Propofol 2 mg/kg (0,02-0,2-0,6-1,2 mg/kg)
  • Ketamina 1 mg/kg (0,01-0,1-0,3-0,6 mg/kg)
  • Etomidato 0,2 mg/kg (0,002-0,02-0,06-1,2 mg/kg)

• Benzodiazepine

  • Midazolam 0,05 mg/kg (0,0005-0,005-0,015-0,03 mg/kg)

• Analgesici

  • Fentanil 1μg/kg (0,01-0,1-0,3-0,6μg/kg)
  • Sufentanil 0,1 µg/kg (0,001-0,01-0,03-0,06 µg/kg)
  • Remifentanil 0,5 µg/kg (0,005-0,05-0,15-0,3 µg/kg)
  • Alfentanil 10μg/kg (0,1-1-3-6μg/kg)

• NMBA

  • Rocuronio 0,6 mg/kg (0,006-0,06-0,18-0,42 mg/kg)
  • Atracurio 0,5 mg/kg (0,005-0,05-0,15-0,35 mg/kg)
  • Cisatracurio 0,15 mg/kg (0,0015-0,015-0,045-0,105 mg/kg)
  • Succinilcolina 1 mg/kg (0,01-0,1-0,3-0,7 mg/kg)