Standaryzowane badanie prowokacji lekowej w nadwrażliwości okołooperacyjnej

Okołooperacyjne reakcje nadwrażliwości (POH) stwarzają ryzyko poważnych powikłań i śmiertelności w okresie okołooperacyjnym. Po ustąpieniu początkowej reakcji istotne jest określenie leku odpowiedzialnego za znieczulenie, aby zapewnić bezpieczne środki znieczulające w przyszłych zabiegach. Nie jest to jednak łatwe, ponieważ wiele leków podaje się niemal jednocześnie, a zarówno znieczulenie, jak i operacja mogą wywołać lub maskować wiele objawów reakcja nadwrażliwości. Konwencjonalne badania wydają się zapewniać dobrą wartość predykcyjną w oparciu o niską częstość występowania POH w kolejnych ponownych ekspozycjach po negatywnej analizie. Pomimo negatywnego wyniku anestezjolodzy często decydowali się nie podawać ponownie środka blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (NMBA) stosowanego w reakcji indeksowania, zwłaszcza jeśli nie znaleziono innego winowajcy. Wprowadza to istotne błąd systematyczne, ponieważ ta grupa (nie znaleziono winnego, NMBA nie zostało poddane ponownej ekspozycji) może być obarczona najwyższym ryzykiem uzyskania fałszywie ujemnych wyników, ponieważ NMBA są najczęstszą przyczyną POH w naszym regionie. Tę samą uwagę można poczynić w odniesieniu do wcześniejszych podejmowane przez naszą grupę i inne grupy próby ustalenia ujemnej wartości predykcyjnej (NPV) konwencjonalnych badań poprzez retrospektywną analizę kolejnych ponownych ekspozycji. Aby naprawdę ustalić NPV dla konwencjonalnych badań, a tym samym potrzebę DPT, potrzebne jest podejście prospektywne, w przypadku gdy wszyscy pacjenci są prowokowani lekami indeksowymi po negatywnym wyniku konwencjonalnych testów.

Dorośli pacjenci skierowani na diagnostykę w kierunku POH zostaną uwzględnieni, jeśli ich historia kliniczna pasuje do POH.

Wszyscy pacjenci zostaną najpierw poddani pełnej diagnostyce dla wszystkich produktów indeksowych, składającej się z testów in vivo (testy skórne) i in vitro (swoiste IgE oraz – w przypadku leków, w przypadku których są dostępne – testy aktywacji bazofilów). Reakcje kliniczne (zarówno reakcje indeksowe, jak i wszelkie reakcje występujące podczas DPT) zostaną sklasyfikowane zgodnie z klasyfikacją Narodowego Programu Audytu (NAP-6), która dzieli POH niezakończone zgonem na 4 stopnie:

• NAP 1 (tylko objawy skórne/śluzówkowe)
• NAP 2 (objawy krążeniowe lub oddechowe nie wymagające leczenia)
• NAP 3 (objawy ze strony układu krążenia lub układu oddechowego wymagające leczenia lub potencjalnego uszkodzenia dróg oddechowych)
• NAP 4 (spełniający wskazania do resuscytacji krążeniowo-oddechowej)

Badania skórne będą wykonywane w poradni dziennej alergologii zgodnie z protokołami Francuskiego Towarzystwa Anestezjologii i Intensywnej Terapii oraz Francuskiego Towarzystwa Alergologicznego. Na podstawie tych wyników dokonujemy rozróżnienia pomiędzy pacjentami ze zidentyfikowanym sprawcą i pacjentami bez zidentyfikowanego sprawcy.

Jeśli zostanie znaleziony winowajca, wszystkie inne leki indeksowe są testowane w dawkach terapeutycznych. Standardowe badanie przeprowadza się dla alternatyw dla leku odpowiedzialnego za tę chorobę z tej samej klasy leków (takich jak NMBA), a jeden lek z tej klasy, który uzyskał wynik negatywny, jest również stosowany w prowokacji w dawce terapeutycznej.

Jeżeli po wstępnym przeprowadzeniu testów skórnych i testów in vitro nie wykryto sprawcy, o kolejnym kroku decyduje stopień nasilenia reakcji początkowej. W reakcjach NAP-6 stopnia 1-3 wszystkie leki indeksowe poddaje się prowokacji w dawkach terapeutycznych. Ponieważ korzyści ze stosowania DPT nie zostały jeszcze w pełni określone ilościowo, trudno jest przeprowadzić analizę ryzyka i korzyści w przypadku najcięższych reakcji (NAP 4). Dlatego też w przypadkach, w których kwestionujemy jedynie te leki, w przypadku których prawdopodobieństwo bycia winowajcą nie jest największe, stosujemy zasadę „potwierdzenia przez eliminację”. Prawdopodobieństwo to opiera się zarówno na czasie, jak i na epidemiologii, ponieważ NMBA są znacznie częstszą przyczyną POH w naszym regionie niż wszystkie inne środki znieczulające razem wzięte. Eliminując wszystkie inne leki, „oczyszczamy” je do przyszłego użytku i zyskujemy pewność co do najbardziej prawdopodobnego winowajcy, bez konieczności podawania ich w tej populacji.

Przepływ pracy:

• Negatywne testy in vitro (sIgE, BAT) i negatywne in vivo (skintesty) dla wszystkich produktów indeksowych
• NAP 1-3: testy prowokacyjne dla wszystkich leków indeksowych
• NAP 4: potwierdzenie przez eliminację: prowokacja z użyciem produktów indeksowych w kolejności rosnącego prawdopodobieństwa, aby wyeliminować leki, które prawdopodobnie nie są winowajcą i „potwierdzić” prawdopodobnych winowajców, takich jak NMBA, bez ich podawania
• Pozytywny wynik testu in vitro (sIgE, BAT) i/lub pozytywny wynik testu in vivo (skintesty) dla jednego lub więcej produktów indeksowych
• Dla produktów o indeksie dodatnim: sigE, BAT i testy skórne dla alternatyw w tej samej klasie leków
• NAP 1-4: Test prowokacyjny dla jednej bezpiecznej alternatywy po testach negatywnych
• Dla produktów o ujemnym indeksie:
• NAP 1-4: test prowokacyjny dla produktów indeksowych Równolegle z opracowaniem środków znieczulających, w tej samej kolejności badane są możliwe czynniki wyzwalające inne niż znieczulające (antybiotyki, środki antyseptyczne, lateks itp.) (najpierw testy in vitro i in vivo, a następnie DPT) z prowokacjami odbywającymi się w dziennym oddziale alergologicznym przy zastosowaniu standardowych, standardowych protokołów.

DPT ze środkami znieczulającymi odbywa się na sali operacyjnej lub PACU pod nadzorem anestezjologa. Podczas pierwszej sesji w PACU podawane są leki nasenne, benzodiazepiny, opiaty i/lub NMBA. Podczas tej pierwszej sesji podaje się do 1/10 dawki terapeutycznej NMBA, natomiast w przypadku pozostałych leków stosujemy pełną dawkę terapeutyczną. Podczas drugiej sesji, która odbywa się na sali operacyjnej, NMBA podaje się pełną dawkę terapeutyczną po indukcji – za pomocą środków znieczulających, które wcześniej uznano za bezpieczne – i intubacji.

Zarówno na sali operacyjnej, jak i PACU wszyscy pacjenci będą objęci standardowym monitorowaniem według Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów, które obejmuje pulsoksymetrię, elektrokardiografię 5-odprowadzeniową i nieinwazyjne pomiary ciśnienia krwi. Podczas wentylacji spontanicznej tlen będzie uzupełniany poprzez kaniulę nosową wyposażoną w przewód do pobierania próbek gazu do kapnografii. We wszystkich przypadkach, w których podawane jest NMBA, dostępne będzie ilościowe monitorowanie nerwowo-mięśniowe. Wszystkie leki stosowane doraźnie w przypadku reakcji nadwrażliwości (w tym adrenalina i leki wazopresyjne) oraz sprzęt do wspomagania oddychania będą obecne na wypadek jakiejkolwiek prowokacji. Przed rozpoczęciem zabiegu ustalane są parametry wyjściowe, badana jest skóra pod kątem wysypki i w celu ustalenia wartości wyjściowych pacjent jest pytany, czy występują u niego dolegliwości ze strony układu oddechowego lub skóry. Podczas DPT układ krwionośny i oddechowy, a także skóra i błony śluzowe będą aktywnie monitorowane pod kątem objawów POH. W przypadku wystąpienia objawów na skutek reakcji nadwrażliwości, DPT zostaje zawieszone, niezwłocznie rozpoczyna się leczenie zgodnie z aktualnymi zaleceniami i w odpowiednim czasie pobiera się próbkę tryptazy. Wynik DPT uznaje się wówczas za dodatni. Jeżeli nie wystąpi żadna reakcja, wynik DPT uznaje się za ujemny.

Dawki lecznicze podano w poniższej tabeli. Podczas pierwszej sesji dawki podaje się stopniowo co 15 minut, zaczynając od 1/100 dawki, następnie 1/10 dawki, 3/10 dawki i ostatecznie 6/10 dawki. Po ostatnim podaniu leku należy zachować 60-minutową przerwę przed przejściem do następnego leku. Po ostatnim podaniu ostatniego leku pacjent pozostaje pod obserwacją przez co najmniej 60 minut i do czasu spełnienia zwyczajowych kryteriów wypisu ze szpitala PACU. W przypadku NMBA pierwsza sesja kończy się po przyjęciu 1/10 dawki terapeutycznej. Jeżeli prowokacja jest negatywna, pacjentowi planuje się drugą sesję w znieczuleniu ogólnym, podczas której NMBA zostanie podane w dawce 3/10 dawki terapeutycznej, a następnie 15 minut później 7/10 dawki terapeutycznej.

Dla każdej prowokacji dostępna będzie lista kontrolna zawierająca wszystkie informacje dotyczące leków, które należy podać i ich dawek, a także leków, które należy zastosować w przypadku anafilaksji lub konieczności pilnej intubacji.

Dawki terapeutyczne leków znieczulających: pełna dawka (1/100-1/10-3/10-6/10) (dla NMBA: 1/100-1/10-3/10-7/10)

• Hipnotyki

  • Propofol 2mg/kg (0,02-0,2-0,6-1,2mg/kg)
  • Ketamina 1mg/kg (0,01-0,1-0,3-0,6mg/kg)
  • Etomidat 0,2 mg/kg (0,002-0,02-0,06-1,2 mg/kg)

• Benzodiazepiny

  • Midazolam 0,05 mg/kg (0,0005-0,005-0,015-0,03 mg/kg)

• Leki przeciwbólowe

  • Fentanyl 1µg/kg (0,01-0,1-0,3-0,6µg/kg)
  • Sufentanyl 0,1 µg/kg (0,001-0,01-0,03-0,06 µg/kg)
  • Remifentanyl 0,5µg/kg (0,005-0,05-0,15-0,3µg/kg)
  • Alfentanyl 10 µg/kg (0,1-1-3-6 µg/kg)

• NMBA

  • Rokuronium 0,6 mg/kg (0,006-0,06-0,18-0,42 mg/kg)
  • Atrakurium 0,5 mg/kg (0,005-0,05-0,15-0,35 mg/kg)
  • Cisatrakurium 0,15 mg/kg (0,0015-0,015-0,045-0,105 mg/kg)
  • Sukcynylocholina 1mg/kg (0,01-0,1-0,3-0,7mg/kg)