Standardisierte Arzneimittelprovokationstests bei perioperativer Überempfindlichkeit

Perioperative Überempfindlichkeitsreaktionen (POH) stellen ein Risiko für schwere Morbidität und Mortalität in der perioperativen Phase dar. Nach Abklingen der anfänglichen Reaktion ist es wichtig, das auslösende Medikament zu bestimmen, um sichere Anästhetika für zukünftige Eingriffe zu ermöglichen. Dies ist jedoch nicht einfach, da viele Medikamente nahezu gleichzeitig verabreicht werden und sowohl Anästhesie als auch Operation viele der Symptome einer Erkrankung hervorrufen oder maskieren können Überempfindlichkeitsreaktion. Konventionelle Tests scheinen einen guten Vorhersagewert zu bieten, basierend auf der geringen Inzidenz von POH bei nachfolgenden erneuten Expositionen nach negativer Aufarbeitung. Trotz negativer Aufarbeitung entschieden sich Anästhesisten oft dafür, einen neuromuskulären Blocker (NMBA), der bei der Indexreaktion verwendet wurde, nicht erneut zu verabreichen, insbesondere wenn kein anderer Schuldiger gefunden wurde. Dies führt zu einer wichtigen Verzerrung, da diese Gruppe (kein Schuldiger gefunden, NMBA nicht erneut exponiert) möglicherweise dem höchsten Risiko ausgesetzt ist, falsch negative Ergebnisse zu enthalten, da NMBA die häufigste Ursache für POH in unserer Region sind. Die gleiche Bemerkung kann zu früher gemacht werden Versuche unserer Gruppe und anderer, den negativen Vorhersagewert (NPV) konventioneller Tests durch retrospektive Analyse nachfolgender erneuter Expositionen zu ermitteln. Um den NPV für konventionelle Tests und damit die Notwendigkeit einer DPT wirklich zu ermitteln, ist ein prospektiver Ansatz für alle Patienten erforderlich werden nach negativen konventionellen Tests mit Indexmedikamenten herausgefordert.

Erwachsene Patienten, die zur diagnostischen Abklärung von POH überwiesen werden, werden eingeschlossen, wenn bei ihnen eine klinische Vorgeschichte vorliegt, die zu POH passt.

Alle Patienten erhalten zunächst eine vollständige diagnostische Untersuchung für alle Indexprodukte, bestehend aus In-vivo-Tests (Hauttests) und In-vitro-Tests (spezifisches IgE und – für Arzneimittel, in denen es verfügbar ist – Basophilenaktivierungstests). Klinische Reaktionen (sowohl Indexreaktionen als auch alle Reaktionen während der DPT) werden gemäß der Klassifizierung des National Audit Program (NAP-6) klassifiziert, die nicht tödliche POH in 4 Grade unterteilt:

• NAP 1 (nur Haut-/Schleimhautsymptome)
• NAP 2 (Kreislauf- oder Atemwegsbeschwerden, die keiner Behandlung bedürfen)
• NAP 3 (Kreislauf- oder Atemwegsbeschwerden, die einer Behandlung bedürfen oder möglicherweise die Atemwege beeinträchtigen)
• NAP 4 (erfüllende Indikationen zur Herz-Lungen-Wiederbelebung)

Hauttests werden in der Tagesklinik für Allergologie gemäß den Protokollen der Französischen Gesellschaft für Anästhesie und Intensivmedizin und der Französischen Gesellschaft für Allergologie durchgeführt. Basierend auf diesen Ergebnissen unterscheiden wir zwischen Patienten mit identifiziertem Täter und Patienten ohne identifizierten Täter.

Wenn ein Schuldiger gefunden wurde, werden alle anderen Indexmedikamente in therapeutischen Dosen herausgefordert. Die Standardtests werden für Alternativen für das auslösende Medikament in derselben Medikamentenklasse (z. B. NMBA) durchgeführt und ein Medikament aus dieser Klasse, das negativ getestet wurde, wird auch in einer therapeutischen Dosis in einer Provokation verwendet.

Wenn nach der ersten Aufarbeitung von Hauttests und In-vitro-Tests kein Verursacher gefunden werden konnte, richtet sich der nächste Schritt nach der Schwere der ersten Reaktion. Bei NAP-6-Reaktionen vom Grad 1–3 werden alle Indexmedikamente in therapeutischen Dosen provoziert. Da der Nutzen der DPT noch nicht vollständig quantifiziert werden konnte, ist die Risiko-Nutzen-Analyse bei den schwersten Reaktionen (NAP 4) schwierig. Daher wenden wir in diesen Fällen das Prinzip der „Bestätigung durch Eliminierung“ an, bei dem wir nur mit den Medikamenten anfechten, bei denen nicht die höchste Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie der Täter sind. Diese Wahrscheinlichkeit basiert sowohl auf dem Zeitpunkt als auch auf der Epidemiologie, da NMBA in unserer Region eine viel häufigere Ursache für POH sind als alle anderen Anästhetika zusammen. Indem wir alle anderen Medikamente eliminieren, „machen“ wir sie für den zukünftigen Gebrauch frei und gewinnen Vertrauen in unseren Verdacht auf den wahrscheinlichsten Täter, ohne sie dieser Bevölkerungsgruppe verabreichen zu müssen.

Arbeitsablauf:

• Negative In-vitro- (sIgE, BAT) und negative In-vivo-Tests (Hauttests) für alle Indexprodukte
• NAP 1-3: Provokationstests für alle Indexdrogen
• NAP 4: Bestätigung durch Eliminierung: Provokation mit Indexprodukten in der Reihenfolge aufsteigender Wahrscheinlichkeit, um Medikamente zu beseitigen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie der Übeltäter sind, und um die wahrscheinlichen Übeltäter wie NMBA zu „bestätigen“, ohne sie zu verabreichen
• Positiver In-vitro- (sIgE, BAT) und/oder positiver In-vivo-Test (Hauttests) für ein oder mehrere Indexprodukte
• Für die Produkte mit positivem Index: sIgE, BAT und Hauttests für Alternativen in derselben Arzneimittelklasse
• NAP 1-4: Provokationstest für eine sichere Alternative nach negativen Tests
• Für die Produkte mit negativem Index:
• NAP 1-4: Provokationstest für Indexprodukte Parallel zur Abklärung der Anästhetika werden in der gleichen Reihenfolge mögliche nicht-anästhetische Auslöser (Antibiotika, Antiseptika, Latex, …) untersucht (zuerst In-vitro- und In-vivo-Tests, dann DPT) mit Provokationen, die in der Allergologischen Tagesklinik nach den regulären standardisierten Protokollen stattfinden.

DPT mit Anästhetika finden im OP oder auf der Intensivstation unter Aufsicht eines Anästhesisten statt. In einer ersten Sitzung werden in der Aufwachstation Hypnotika, Benzodiazepine, Opiate und/oder NMBA verabreicht. In dieser ersten Sitzung wird bis zu 1/10 der therapeutischen Dosis NMBA verabreicht, während wir für alle anderen Medikamente die volle therapeutische Dosis verwenden. In einer zweiten Sitzung, die im OP stattfindet, wird den NMBAs nach der Einleitung – mit zuvor als sicher erachteten Anästhetika – und der Intubation die volle therapeutische Dosis verabreicht.

Sowohl im OP als auch auf der Intensivstation erhalten alle Patienten eine Standardüberwachung gemäß der American Society of Anaesthesiologists, die Pulsoximetrie, 5-Kanal-Elektrokardiographie und nicht-invasive Blutdruckmessungen umfasst. Während der Spontanbeatmung wird Sauerstoff über eine Nasenkanüle zugeführt, die mit einer Gasentnahmeleitung für die Kapnographie ausgestattet ist. In allen Fällen, in denen NMBA verabreicht wird, ist eine quantitative neuromuskuläre Überwachung verfügbar. Bei jeder Provokation sind alle Medikamente zur Notfallbehandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Adrenalin und Vasopressoren) sowie Geräte zur Atemunterstützung vorhanden. Vor Beginn des Eingriffs werden Basisparameter ermittelt, die Haut auf Ausschläge untersucht und der Patient wird gefragt, ob er Atemwegs- oder Hautbeschwerden hat, um einen Basiswert festzulegen. Während der DPT werden das Kreislauf- und Atmungssystem sowie die Haut und Schleimhäute aktiv auf Anzeichen von POH überwacht. Wenn sich aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion Symptome entwickeln, wird die DPT ausgesetzt, eine sofortige Behandlung gemäß den aktuellen Empfehlungen eingeleitet und innerhalb des angemessenen Zeitrahmens eine Tryptaseprobe entnommen. Der DPT gilt dann als positiv. Erfolgt keine Reaktion, gilt der DPT als negativ.

Therapeutische Dosen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. In der ersten Sitzung werden die Dosen schrittweise alle 15 Minuten verabreicht, beginnend mit 1/100 der Dosis, gefolgt von 1/10 der Dosis, 3/10 der Dosis und schließlich 6/10 der Dosis. Nach der letzten Verabreichung eines Arzneimittels wird eine Pause von 60 Minuten eingehalten, bevor mit dem nächsten Arzneimittel fortgefahren wird. Nach der letzten Verabreichung des letzten Arzneimittels wird der Patient mindestens 60 Minuten lang beobachtet, bis die üblichen Entlassungskriterien der PACU erfüllt sind. Bei NMBAs endet die erste Sitzung nach 1/10 der therapeutischen Dosis. Wenn die Provokation negativ ausfällt, ist für den Patienten eine zweite Sitzung unter Vollnarkose geplant, bei der NMBA in einer Menge von 3/10 der therapeutischen Dosis verabreicht wird, gefolgt von 7/10 der therapeutischen Dosis 15 Minuten später.

Für jede Provokation steht eine Checkliste zur Verfügung, die alle Informationen zu den zu verabreichenden Medikamenten und deren Dosierung sowie zu den Medikamenten im Falle einer Anaphylaxie oder der Notwendigkeit einer Notfallintubation enthält.

Therapeutische Dosis von Anästhetika: volle Dosis (1/100-1/10-3/10-6/10) (für NMBA: 1/100-1/10-3/10-7/10)

• Hypnotika

  • Propofol 2 mg/kg (0,02–0,2–0,6–1,2 mg/kg)
  • Ketamin 1 mg/kg (0,01–0,1–0,3–0,6 mg/kg)
  • Etomidat 0,2 mg/kg (0,002–0,02–0,06–1,2 mg/kg)

• Benzodiazepine

  • Midazolam 0,05 mg/kg (0,0005–0,005–0,015–0,03 mg/kg)

• Analgetika

  • Fentanyl 1µg/kg (0,01-0,1-0,3-0,6µg/kg)
  • Sufentanil 0,1 µg/kg (0,001-0,01-0,03-0,06 µg/kg)
  • Remifentanil 0,5 µg/kg (0,005-0,05-0,15-0,3 µg/kg)
  • Alfentanil 10 µg/kg (0,1-1-3-6 µg/kg)

• NMBA

  • Rocuronium 0,6 mg/kg (0,006–0,06–0,18–0,42 mg/kg)
  • Atracurium 0,5 mg/kg (0,005–0,05–0,15–0,35 mg/kg)
  • Cisatracurium 0,15 mg/kg (0,0015–0,015–0,045–0,105 mg/kg)
  • Succinylcholin 1 mg/kg (0,01–0,1–0,3–0,7 mg/kg)