Standardiserad drogprovokationstestning vid perioperativ överkänslighet

Peroperativa överkänslighetsreaktioner (POH) utgör en risk för allvarlig sjuklighet och mortalitet under den perioperativa perioden. Efter att den initiala reaktionen har lösts är det avgörande att fastställa den skyldige läkemedlet för att möjliggöra säkra bedövningsmedel för framtida ingrepp. Detta är dock inte lätt, eftersom många läkemedel administreras nästan samtidigt och både anestesi och kirurgi kan provocera eller maskera många av symptomen på en överkänslighetsreaktion. Konventionella tester verkar ge bra prediktivt värde baserat på den låga förekomsten av POH i efterföljande återexponeringar efter negativ upparbetning. Trots negativ upparbetning valde narkosläkare ofta att inte återinföra ett neuromuskulärt blockerande medel (NMBA) som användes i indexreaktionen, särskilt om ingen annan gärningsman hittades. Detta introducerar en viktig bias eftersom denna grupp (ingen gärningsman hittad, NMBA inte återexponerad) kan löpa störst risk att innehålla falska negativa effekter eftersom NMBA är den vanligaste orsaken till POH i vår region. Samma anmärkning kan göras angående tidigare försök från vår grupp och andra att fastställa det negativa prediktiva värdet (NPV) för konventionella tester genom retrospektiv analys av efterföljande återexponeringar. För att verkligen fastställa NPV för konventionella tester och därmed behovet av DPT, behövs ett prospektivt tillvägagångssätt där alla patienter utmanas med indexläkemedel efter negativa konventionella tester.

Vuxna patienter som remitteras för diagnostisk behandling för POH kommer att inkluderas om de har en klinisk historia som passar med POH.

Alla patienter kommer först att få en fullständig diagnostisk upparbetning av alla indexprodukter som består av in vivo (hudtester) och in vitro (specifikt IgE och -för läkemedel där det finns tillgängligt- basofila aktiveringstest). Kliniska reaktioner (både indexreaktioner och eventuella reaktioner under DPT) kommer att klassificeras enligt National Audit Program (NAP-6) klassificering som skiljer icke-dödlig POH i 4 grader:

• NAP 1 (endast kutana/slemhinnetecken)
• NAP 2 (cirkulations- eller andningssymtom som inte kräver behandling)
• NAP 3 (cirkulations- eller andningssymtom som kräver behandling eller potentiella luftvägar)
• NAP 4 (uppfyllande indikationer för hjärt-lungräddning)

Hudtest kommer att utföras på allergidagkliniken enligt protokollen från den franska föreningen för anestesi och intensivvård och den franska föreningen för allergiker. Baserat på dessa resultat gör vi en skillnad mellan patienter med en identifierad gärningsman och de utan en identifierad gärningsman.

Om en boven har hittats utmanas alla andra indexläkemedel vid terapeutiska doser. Standardtestningen utförs för alternativ för den skyldige drogen i samma läkemedelsklass (som NMBA) och ett läkemedel från denna klass som testar negativt används också i en utmaning i en terapeutisk dos.

Om ingen boven har hittats efter den första upparbetningen av hudtester och in vitro-tester bestäms nästa steg av hur allvarlig den initiala reaktionen är. I NAP-6 grad 1-3 reaktioner utmanas alla indexläkemedel vid terapeutiska doser. Eftersom fördelarna med DPT ännu inte helt har kvantifierats är risk-nytta-analysen vid de allvarligaste reaktionerna (NAP 4) svår att göra. Därför använder vi principen "bekräftelse genom eliminering" i dessa fall där vi bara utmanar med de droger som inte har den största sannolikheten att vara boven. Denna sannolikhet är baserad på både timing och epidemiologi eftersom NMBA är en mycket vanligare orsak till POH i vår region än alla andra anestetika tillsammans. Genom att eliminera alla andra droger "rensar" vi dem för framtida användning och får förtroende för vår misstanke om den mest troliga boven utan att behöva administrera dem i denna population.

Arbetsflöde:

• Negativa in vitro (sIgE, BAT) och negativa in vivo (hudtest) tester för alla indexprodukter
• NAP 1-3: provokationstester för alla indexdroger
• NAP 4: bekräftelse genom eliminering: provokation med indexprodukter i ordningsföljd av stigande sannolikhet för att rensa bort droger som sannolikt inte är boven och "bekräfta" de troliga gärningsmännen som NMBA utan att administrera dem
• Positivt in vitro (sIgE, BAT) och/eller positivt in vivo (hudtest) test för en eller flera indexprodukter
• För de positiva indexprodukterna: sIgE, BAT och hudtester för alternativ i samma läkemedelsklass
• NAP 1-4: Provokationstest för ett säkert alternativ efter negativa tester
• För de negativa indexprodukterna:
• NAP 1-4: provokationstest för indexprodukter Parallellt med upparbetningen av anestetika undersöks möjliga icke-anestetiska triggers (antibiotika, antiseptika, latex, …) i samma sekvens (först in vitro och in vivo tester följt av DPT) med provokationer som äger rum på allergisjukhuset med hjälp av de vanliga standardiserade protokollen.

DPT med anestesimedel sker i operationsavdelningen eller PACU under överinseende av en narkosläkare. I en första session administreras hypnotika, bensodiazepiner, opiater och/eller NMBA i PACU. Under denna första session administreras upp till 1/10 av en terapeutisk dos av NMBA medan vi för alla andra läkemedel använder en full terapeutisk dos. I en andra session som äger rum i OR NMBA ges upp till en full terapeutisk dos efter induktion -med anestetika som tidigare har bedömts som säkra- och intubation.

Både i operationsavdelningen och PACU kommer alla patienter att få standardövervakning enligt American Society of Anesthesiologists som inkluderar pulsoximetri, 5-avledningselektrokardiografi och icke-invasiva blodtrycksmätningar. Under spontan ventilation kommer syre att tillföras genom en näskanyl utrustad med en gasprovtagningsledning för kapnografi. Kvantitativ neuromuskulär övervakning kommer att vara tillgänglig i alla fall där NMBA administreras. Alla läkemedel för akut behandling av eventuella överkänslighetsreaktioner (inklusive adrenalin och vasopressorer) och utrustning för andningsstöd kommer att finnas närvarande för varje provokation. Innan proceduren påbörjas fastställs baslinjeparametrar, huden undersöks med avseende på hudutslag och patienten tillfrågas om de har några andnings- eller kutana besvär för att fastställa en baslinje. Under DPT kommer cirkulations- och andningssystemet samt hud och slemhinna att övervakas aktivt för tecken på POH. Om symtom utvecklas orsakade av en överkänslighetsreaktion avbryts DPT, omedelbar behandling enligt gällande rekommendationer inleds och tryptas tas inom lämplig tidsram. DPT anses då vara positivt. Om ingen reaktion inträffar anses DPT vara negativ.

Terapeutiska doser listas i tabellen nedan. Under den första sessionen administreras doser stegvis var 15:e minut med början på 1/100 av dosen, följt av 1/10 av dosen, 3/10 av dosen och slutligen 6/10 av dosen. Efter den sista administreringen av ett läkemedel observeras ett 60-minutersintervall innan man går vidare till nästa läkemedel. Efter den sista administreringen av det sista läkemedlet observeras patienten i minst 60 minuter och tills de vanliga PACU-utsläppskriterierna är uppfyllda. För NMBA:s avslutas den första sessionen efter 1/10 av den terapeutiska dosen. Om provokationen är negativ, planeras patienten för en andra session under allmän anestesi där NMBA kommer att administreras med 3/10 av den terapeutiska dosen följt 15 minuter senare av 7/10 av den terapeutiska dosen.

För varje provokation kommer en checklista att finnas tillgänglig med all information om de läkemedel som ska administreras och deras doser samt läkemedel som ska användas vid anafylaxi eller behov av akut intubation.

Terapeutisk dos av anestesimedel: full dos (1/100-1/10-3/10-6/10) (för NMBA: 1/100-1/10-3/10-7/10)

• Hypnotika

  • Propofol 2mg/kg (0,02-0,2-0,6-1,2mg/kg)
  • Ketamin 1 mg/kg (0,01-0,1-0,3-0,6 mg/kg)
  • Etomidate 0,2mg/kg (0,002-0,02-0,06-1,2mg/kg)

• Bensodiazepiner

  • Midazolam 0,05 mg/kg (0,0005-0,005-0,015-0,03 mg/kg)

• Analgetika

  • Fentanyl 1 µg/kg (0,01-0,1-0,3-0,6 µg/kg)
  • Sufentanil 0,1 µg/kg (0,001-0,01-0,03-0,06 µg/kg)
  • Remifentanil 0,5 µg/kg (0,005-0,05-0,15-0,3 µg/kg)
  • Alfentanil 10 µg/kg (0,1-1-3-6 µg/kg)

• NMBA

  • Rocuronium 0,6 mg/kg (0,006-0,06-0,18-0,42 mg/kg)
  • Atracurium 0,5 mg/kg (0,005-0,05-0,15-0,35 mg/kg)
  • Cisatracurium 0,15 mg/kg (0,0015-0,015-0,045-0,105 mg/kg)
  • Succinylkolin 1 mg/kg (0,01-0,1-0,3-0,7 mg/kg)