Sikkerhet og foreløpig effekt av BNT314 med eller uten en immunkontrollpunkthemmer hos kreftpasienter med ondartede solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Ha muligheten til frivillig å gi informert samtykke ved å signere og datere skjemaet for informert samtykke (ICF) før oppstart av noen studiespesifikke prosedyrer.
2. Er villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilsbegrensninger og andre krav i studien. Dette inkluderer at de er i stand til å forstå og følge studierelaterte instruksjoner.
3. Er ≥18 år på tidspunktet for å gi informert samtykke.
4. Har målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.
5. Ha en forventet levealder på >3 måneder.
6. Ha Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status-score på 0 eller 1 ved screening.

7. Ha tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon ved screening som bestemt av:

   • Internasjonalt normalisert forhold eller protrombintid ≤1,5 ​​× øvre grense normal (ULN; med mindre på terapeutiske antikoagulantia med verdier innenfor terapeutisk vindu).
   • Aktivert partiell tromboplastintid ≤1,5 ​​× ULN (med mindre på terapeutiske antikoagulantia med verdier innenfor terapeutisk vindu).

8. Ha tilstrekkelig benmarg/hematologisk funksjon ved screening som bestemt av:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 10^9/L (≥1500/μL) (pasienter kan ikke bruke granulocyttkolonistimulerende faktor eller granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor for å oppnå disse ANC-nivåene de siste 7 dagene).
   • Blodplateantall ≥100 × 10^9/L (≥100 000/μL).
   • Hemoglobin ≥9 g/dL.
   • Eventuelle blodoverføringer ≤28 dager før første dose av studiebehandlingen bør dokumenteres.

9. Ha tilstrekkelig leverfunksjon ved screening som bestemt av:

   • Totalt bilirubin (Tbili) ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for pasienter med Tbili-nivåer >1,5 × ULN. Unntak for pasienter i monoterapi: Pasienter med Gilberts syndrom må ha en Tbili <3 mg/dL og direkte bilirubin ≤ULN.
   • Alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤2,5 ULN for pasienter med eller uten levermetastaser.
   • Albumin ≥30 g/L.
10. Ha tilstrekkelig nyrefunksjon ved screening bestemt av glomerulær filtrasjonshastighet ≥45 ml/min/1,73 m^2 i henhold til den forkortede Modification of Diet in Renal Disease-ligningen.
11. Ha tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon ved screening som bestemt av serumamylase og lipase uten tegn og symptomer på pankreatitt.
12. Pasienter i fertil alder (POCBP) må ha en negativ urin og serum beta humant koriongonadotropintest ved screening. Pasienter som er postmenopausale eller permanent steriliserte (verifisert av medisinske journaler) vil ikke bli ansett som POCBP, og er derfor ikke pålagt å gjennomgå graviditetstesting.
13. POCBP må gå med på å praktisere en svært effektiv prevensjonsform og å kreve at deres mannlige partnere bruker kondomer med et sæddrepende middel, fra besøk D1 og deretter til 120 dager etter siste studiebehandling.
14. POCBP må samtykke i å ikke donere egg (ova, oocytter) for assistert reproduksjon under studiet, med start ved besøk D1 og deretter inntil 120 dager etter mottatt siste studiebehandling.
15. Menn som er seksuelt aktive og ikke har gjennomgått en bilateral vasektomi eller orkidektomi, må godta å bruke kondomer med et sæddrepende middel og å kreve at deres kvinnelige partnere praktiserer en svært effektiv prevensjonsform under studien, fra besøk D1 og deretter til 120 dager. etter å ha mottatt den siste studiebehandlingen.
16. Menn må være villige til å avstå fra sæddonasjon, fra besøk D1 og deretter til 120 dager (én sædsyklus) etter å ha mottatt den siste studiebehandlingen.
17. Pasienter må ha en histologisk bekreftet avansert malign solid svulst, ha opplevd sykdomsprogresjon på eller etter standardbehandling, eller var intolerante for eller ikke kvalifisert for standardbehandling (kun for monoterapidoseeskaleringsdelen).

Inklusjonskriterier spesifikke for utvalgte tumorindikasjoner kan kun gjelde for kombinasjonsterapi-SRI og doseutvidelsesdelene av studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

   • Pågående eller aktiv infeksjon som krever behandling med anti-infeksjonsterapi administrert mindre enn to uker før første dose.
   • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (grad III eller IV klassifisert av New York Heart Association), ustabil angina pectoris eller symptomatisk ubehandlet hjertearytmi. Behandlet og/eller asymptomatisk hjertearytmi/atrieflimmer vil være tillatt.
   • Anamnese med arteriell trombose eller lungeemboli innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
   • Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose av studiebehandling.
   • Ukontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk ≥160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mm Hg, til tross for optimal medisinsk behandling.
   • Forlenget QTc-intervall ved baseline på ≥470 millisekunder ved bruk av Fridericias QT-korreksjonsformel.
   • Pågående eller nylig (innen ett år etter screening) bevis på signifikant autoimmun sykdom som krevde behandling med systemiske immunsuppressive behandlinger, noe som kan tyde på risiko for immunrelaterte bivirkninger (irAE).
   • Anamnese med grad 3 eller høyere irAE som førte til seponering av en sjekkpunkthemmer. En pasient med irAE under grad 3 som førte til seponering bør diskuteres med sponsor. Grad 3 irAEs som har kommet seg fullstendig kan også diskuteres.
   • Anamnese med kronisk leversykdom (f.eks. alkoholisk hepatitt eller ikke-alkoholisk steatohepatitt, medikamentrelatert eller autoimmun hepatitt) eller tegn på levercirrhose.
   • Anamnese med ubehandlet intracerebral arteriovenøs misdannelse (shunts), ikke-behandlet cerebral aneurisme, ryggmargskompresjon (fra sykdom), karsinomatøs meningitt eller hjerneslag vil bli ekskludert.
   • Anamnese med akutt eller kronisk pankreatitt av enhver etiologi innen 6 uker før start av studiebehandling.
   • Bevis på interstitiell lungesykdom.
   • Pågående lungebetennelse eller historie med ikke-infeksiøs pneumonitt som har krevd steroider.
   • Forbigående iskemisk anfall mindre enn en måned før screening vil bli ekskludert.
   • Anamnese med metastaser i hjernen/sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med nylig identifiserte eller kjente ustabile eller symptomatiske CNS-metastaser vil bli ekskludert. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser tillates forutsatt at lesjonene er radiologisk stabile (dvs. uten tegn på progresjon) i minst 28 dager ved gjentatt bildebehandling, siste bildediagnostikk utført maksimalt 6 uker før syklus 1, dag 1.
   • Alvorlige, ikke-helende sår, hudsår (uansett grad) eller benbrudd vil bli ekskludert.
   • Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientdeltagelse i denne kliniske studien (f.eks. akutt eller kronisk pankreatitt, aktiv hepatitt). Kjente primære immundefekter, enten cellulære (f.eks. DiGeorge syndrom, T-celle negativ alvorlig kombinert immunsvikt [SCID] eller kombinerte T- og B-celle immundefekter (f.eks. T- og B-celle negativ SCID, Wiskott Aldrich syndrom, ataksi telangiectasia, vanlig variabel immunsvikt).
   • Større kirurgi innen 3 uker før underskrift av ICF med mindre den er helt restituert etter operasjonen etter etterforskerens mening.

2. Tidligere terapi:

   • Strålebehandling innen 14 dager før første administrasjon av BNT314. Palliativ strålebehandling vil være tillatt, men ikke for å rette mot lesjoner.
   • Enhver epitelcelleadhesjonsmolekyl- eller 4-1BB-målrettet behandling.
   • Behandling med et kreftmiddel innen 4 uker eller for systemiske terapier etter minst fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før administrasjon av studiebehandling.
   • Pasienten har mottatt et undersøkelsesmiddel (inkludert undersøkelsesvaksiner) eller brukt et invasivt undersøkelsesutstyr innen 28 dager før den planlagte første dosen av BNT314, eller er for øyeblikket registrert i en intervensjonsstudie. Pasienter som er i oppfølgingsfasen av en intervensjonsstudie kan delta hvis de ikke har fått et undersøkelsesmiddel innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter den første dosen av BNT314.
   • Pasienten har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter første dose av BNT314. Inhalerte eller topikale steroider, og binyre- eller hypofyseerstatningssteroid >10 mg daglig prednisonekvivalent, er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
   • Pasienten har mottatt granulocytt- eller granulocytt-/makrofagkolonistimulerende faktor (G-CSF/GM-CSF) støtte innen 2 uker før første BNT314-administrasjon eller er kronisk transfusjonsavhengig; G-CSF og andre hematopoietiske faktorer kan brukes ved behandling av akutt toksisitet (som febril nøytropeni) eller profylaktisk, når det er klinisk indisert etter utrederens skjønn.
   • Mottok enhver levende vaksine innen 30 dager før starten av studiebehandlingen.
3. Enhver positiv test for hepatitt B (definert som positiv for hepatitt B overflateantigen eller hepatitt B virus DNA), som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
4. Enhver positiv test for hepatitt C (definert som positiv for hepatitt C-virus-antistoff eller hepatitt C-virus-RNA), som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
5. Kjent alkoholavhengighet innen 6 måneder påmelding i denne studien.
6. Planlagt påmelding til en annen studie av en IMP, som starter etter besøk D1 og kontinuerlig til siste planlagte besøk i denne studien.
7. Har en medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere deres velvære hvis de deltar i studien, eller som kan forhindre, begrense eller forvirre protokollens spesifiserte vurderinger eller prosedyrer, eller som kan påvirke etterlevelse til protokollbeskrevne krav.
8. Er underlagt eksklusjonsperioder fra en annen undersøkelsesstudie.
9. Er sårbare individer i henhold til International Council for Harmonization E6 definisjon, dvs. er individer hvis vilje til å delta i en klinisk studie kan være utilbørlig påvirket av forventningen, enten berettiget eller ikke, om fordeler forbundet med deltakelse, eller av en gjengjeldelse fra senior medlemmer av et hierarki i tilfelle avslag på å delta.