Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von BNT314 mit oder ohne Immun-Checkpoint-Inhibitor bei Krebspatienten mit bösartigen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Sie haben die Möglichkeit, freiwillig eine Einverständniserklärung abzugeben, indem Sie das Einverständnisformular (ICF) unterzeichnen und datieren, bevor studienspezifische Verfahren eingeleitet werden.
2. Sind bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Einschränkungen des Lebensstils und andere Anforderungen der Studie einzuhalten. Dazu gehört, dass sie studienbezogene Anweisungen verstehen und befolgen können.
3. Zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung ≥ 18 Jahre alt sind.
4. Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben.
5. Sie haben eine Lebenserwartung von >3 Monaten.
6. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group hat beim Screening einen Wert von 0 oder 1.

7. Beim Screening über eine ausreichende Gerinnungsfunktion verfügen, bestimmt durch:

   • International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN; außer bei therapeutischen Antikoagulanzien mit Werten innerhalb des therapeutischen Fensters).
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN (außer unter therapeutischen Antikoagulanzien mit Werten innerhalb des therapeutischen Fensters).

8. Beim Screening über eine ausreichende Knochenmarks-/hämatologische Funktion verfügen, bestimmt durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10^9/L (≥1500/μL) (Patienten dürfen in den letzten 7 Tagen keinen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor verwenden, um diese ANC-Werte zu erreichen).
   • Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9/L (≥100.000/μL).
   • Hämoglobin ≥9 g/dl.
   • Alle Bluttransfusionen ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung sollten dokumentiert werden.

9. Beim Screening über eine ausreichende Leberfunktion verfügen, bestimmt durch:

   • Gesamtbilirubin (Tbili) ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Tbili-Werten > 1,5 × ULN. Ausnahme für Patienten in Monotherapie: Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen einen Tbili <3 mg/dL und direktes Bilirubin ≤ ULN haben.
   • Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 2,5 ULN für Patienten mit oder ohne Lebermetastasen.
   • Albumin ≥30 g/L.
10. Sie müssen beim Screening über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, bestimmt durch eine glomeruläre Filtrationsrate von ≥45 ml/min/1,73 m^2 gemäß der abgekürzten Gleichung „Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen“.
11. Sie müssen beim Screening über eine ausreichende Funktion der Bauchspeicheldrüse verfügen, bestimmt durch Serumamylase und Lipase, ohne Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis.
12. Bei Patienten im gebärfähigen Alter (POCBP) muss beim Screening ein negativer Urin- und Serum-Beta-Test auf humanes Choriongonadotropin vorliegen. Patienten, die sich in der Postmenopause befinden oder dauerhaft sterilisiert sind (bestätigt durch Krankenakten), gelten nicht als POCBP und müssen sich daher keinem Schwangerschaftstest unterziehen.
13. POCBP muss zustimmen, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden und von ihren männlichen Partnern die Verwendung von Kondomen mit einem Spermizid zu verlangen, beginnend bei Besuch D1 und danach bis 120 Tage nach Erhalt der letzten Studienbehandlung.
14. POCBP muss zustimmen, während des Studiums, beginnend bei Besuch D1 und danach bis 120 Tage nach Erhalt der letzten Studienbehandlung, keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
15. Männer, die sexuell aktiv sind und sich keiner bilateralen Vasektomie oder Orchidektomie unterzogen haben, müssen der Verwendung von Kondomen mit einem Spermizidwirkstoff zustimmen und von ihren Partnerinnen verlangen, während der Studie eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend bei Besuch D1 und danach bis 120 Tage nach Erhalt der letzten Studienbehandlung.
16. Männer müssen bereit sein, ab Besuch D1 und danach bis 120 Tage (ein Spermienzyklus) nach Erhalt der letzten Studienbehandlung auf eine Samenspende zu verzichten.
17. Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumor haben, bei dem es während oder nach der Standardtherapie zu einer Krankheitsprogression gekommen ist oder die eine Standardtherapie nicht vertragen haben oder für diese nicht geeignet waren (nur für den Teil mit der Dosissteigerung bei der Monotherapie).

Einschlusskriterien, die für ausgewählte Tumorindikationen spezifisch sind, gelten möglicherweise nur für die Kombinationstherapie-SRI- und Dosiserweiterungsteile der Studie.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine Behandlung mit einer antiinfektiven Therapie erfordert, die weniger als zwei Wochen vor der ersten Dosis verabreicht wird.
   • Symptomatische Herzinsuffizienz (Grad III oder IV gemäß Klassifizierung durch die New York Heart Association), instabile Angina pectoris oder symptomatische unbehandelte Herzrhythmusstörung. Behandelte und/oder asymptomatische Herzrhythmusstörungen/Vorhofflimmern sind zulässig.
   • Vorgeschichte einer arteriellen Thrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mm Hg, trotz optimaler medizinischer Behandlung.
   • Verlängertes QTc-Intervall zu Studienbeginn von ≥470 Millisekunden unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fridericia.
   • Anhaltende oder aktuelle (innerhalb eines Jahres nach dem Screening) Anzeichen einer signifikanten Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Behandlungen erforderte, was auf ein Risiko für immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) hinweisen kann.
   • Vorgeschichte von irAEs Grad 3 oder höher, die zum Abbruch der Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor führten. Ein Patient mit irAEs unter Grad 3, der zum Abbruch führte, sollte mit dem Sponsor besprochen werden. Es können auch irAEs Grad 3 besprochen werden, die sich vollständig erholt haben.
   • Vorgeschichte einer chronischen Lebererkrankung (z. B. alkoholische Hepatitis oder nichtalkoholische Steatohepatitis, arzneimittelbedingte oder Autoimmunhepatitis) oder Anzeichen einer Leberzirrhose.
   • Vorgeschichte einer unbehandelten intrazerebralen arteriovenösen Fehlbildung (Shunts), eines unbehandelten zerebralen Aneurysmas, einer Rückenmarkskompression (aufgrund einer Krankheit), einer karzinomatösen Meningitis oder eines Schlaganfalls wird ausgeschlossen.
   • Anamnese einer akuten oder chronischen Pankreatitis jeglicher Ätiologie innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
   • Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung.
   • Anhaltende Pneumonitis oder nichtinfektiöse Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide erforderlich machte.
   • Ein vorübergehender ischämischer Anfall weniger als einen Monat vor dem Screening wird ausgeschlossen.
   • Vorgeschichte von Metastasen im Gehirn/Zentralnervensystem (ZNS). Patienten mit neu identifizierten oder bekannten instabilen oder symptomatischen ZNS-Metastasen werden ausgeschlossen. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind zugelassen, sofern die Läsionen durch wiederholte Bildgebung mindestens 28 Tage lang radiologisch stabil (d. h. ohne Anzeichen einer Progression) sind und die letzte Bildgebung maximal 6 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, durchgeführt wird.
   • Schwere, nicht heilende Wunden, Hautgeschwüre (jeglichen Grades) oder Knochenbrüche werden ausgeschlossen.
   • Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Kontraindikation für die Teilnahme des Patienten an dieser klinischen Studie darstellen würden (z. B. akute oder chronische Pankreatitis, aktive Hepatitis). Bekannte primäre Immundefekte, entweder zellulär (z. B. DiGeorge-Syndrom, T-Zell-negativer schwerer kombinierter Immundefekt [SCID]) oder kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte (z. B. T- und B-Zell-negativer SCID, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Ataxia telangiectasia, häufige variable Immunschwäche).
   • Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor Unterzeichnung des ICF, es sei denn, Sie erholen sich nach Ansicht des Prüfarztes vollständig von der Operation.

2. Vorherige Therapie:

   • Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten BNT314-Verabreichung. Palliative Strahlentherapie ist zulässig, jedoch nicht zur gezielten Behandlung von Läsionen.
   • Jede Behandlung, die auf Epithelzelladhäsionsmoleküle oder 4-1BB abzielt.
   • Behandlung mit einem Antikrebsmittel innerhalb von 4 Wochen oder bei systemischen Therapien nach mindestens fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
   • Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der geplanten ersten Dosis von BNT314 ein Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffe) erhalten oder ein invasives Prüfgerät verwendet oder ist derzeit an einer Interventionsstudie beteiligt. Patienten, die sich in der Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie befinden, können teilnehmen, wenn sie innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis von BNT314 kein Prüfpräparat erhalten haben.
   • Der Patient hat eine Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von BNT314 eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennieren- oder Hypophysenersatzsteroide > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
   • Der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten BNT314-Verabreichung Granulozyten- oder Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF/GM-CSF)-Unterstützung erhalten oder ist chronisch transfusionsabhängig; G-CSF und andere hämatopoetische Faktoren können bei der Behandlung akuter Toxizität (z. B. fieberhafter Neutropenie) oder prophylaktisch eingesetzt werden, wenn dies nach Ermessen des Prüfers klinisch angezeigt ist.
   • Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
3. Jeder positive Test auf Hepatitis B (definiert als positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA), der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
4. Jeder positive Test auf Hepatitis C (definiert als positiv auf Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Hepatitis-C-Virus-RNA), der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
5. Bekannte Alkoholabhängigkeit innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in diese Studie.
6. Geplante Einschreibung in eine andere Studie eines IMP, beginnend nach Besuch D1 und fortlaufend bis zum letzten geplanten Besuch in dieser Studie.
7. An einer medizinischen, psychologischen oder sozialen Erkrankung leiden, die nach Ansicht des Prüfarztes ihr Wohlbefinden beeinträchtigen könnte, wenn sie an der Studie teilnehmen, oder die die im Protokoll festgelegten Beurteilungen oder Verfahren verhindern, einschränken oder verfälschen könnte oder die die Einhaltung beeinträchtigen könnte gemäß den im Protokoll beschriebenen Anforderungen.
8. Es gelten Ausschlussfristen von einer anderen Untersuchungsstudie.
9. Sind schutzbedürftige Personen im Sinne der Definition E6 des International Council for Harmonization, d. h. Personen, deren Bereitschaft zur Teilnahme an einer klinischen Studie möglicherweise durch die berechtigte oder ungerechtfertigte Erwartung von mit der Teilnahme verbundenen Vorteilen oder einer Vergeltungsreaktion seitens des Vorgesetzten unangemessen beeinflusst wird Mitglieder einer Hierarchie im Falle der Verweigerung der Teilnahme.