Безопасность и предварительная эффективность BNT314 с ингибитором иммунных контрольных точек или без него у онкологических больных со злокачественными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Иметь возможность добровольно дать информированное согласие, подписав и проставив дату в форме информированного согласия (ICF) до начала каких-либо процедур, связанных с исследованием.
2. Желают и могут соблюдать плановые посещения, график лечения, лабораторные исследования, ограничения образа жизни и другие требования исследования. Это включает в себя способность понимать и следовать инструкциям, связанным с исследованием.
3. На момент предоставления информированного согласия вам исполнилось 18 лет и старше.
4. Имеют измеримое заболевание согласно RECIST v1.1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
6. Иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1 при скрининге.

7. Иметь адекватную коагуляционную функцию при скрининге, что определяется:

   • Международное нормализованное отношение или протромбиновое время ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН; за исключением случаев приема терапевтических антикоагулянтов со значениями в пределах терапевтического окна).
   • Активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 ​​× ВГН (за исключением случаев приема терапевтических антикоагулянтов со значениями в пределах терапевтического окна).

8. Иметь адекватную костномозговую/гематологическую функцию на момент скрининга, что определяется:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10^9/л (≥1500/мкл) (пациенты не могут использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор для достижения этих уровней АНК в течение последних 7 дней).
   • Количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л (≥100 000/мкл).
   • Гемоглобин ≥9 г/дл.
   • Любые переливания крови менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата должны быть документированы.

9. Иметь адекватную функцию печени при скрининге, что определяется:

   • Общий билирубин (Тбили) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для пациентов с уровнем Тбили >1,5 × ВГН. Исключение для пациентов, проходящих монотерапию: пациенты с синдромом Жильбера должны иметь Tbili <3 мг/дл и прямой билирубин <ULN.
   • Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤2,5 ВГН у пациентов с метастазами в печени или без них.
   • Альбумин ≥30 г/л.
10. На момент скрининга иметь адекватную функцию почек, что определяется скоростью клубочковой фильтрации ≥45 мл/мин/1,73. m^2 в соответствии с сокращенным уравнением «Модификация диеты при заболеваниях почек».
11. Иметь адекватную функцию поджелудочной железы при скрининге, определяемую сывороточной амилазой и липазой, без признаков и симптомов панкреатита.
12. Пациентки детородного возраста (POCBP) при скрининге должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека в моче и сыворотке. Пациенты, находящиеся в постменопаузе или постоянно стерилизованные (подтвержденные медицинскими записями), не будут считаться POCBP и, следовательно, не обязаны проходить тестирование на беременность.
13. POCBP должен согласиться использовать высокоэффективную форму контрацепции и потребовать от своих партнеров-мужчин использовать презервативы со спермицидным агентом, начиная с визита D1 и в дальнейшем в течение 120 дней после получения последнего исследуемого препарата.
14. POCBP должен дать согласие не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования, начиная с визита D1 и далее в течение 120 дней после получения последнего исследуемого препарата.
15. Мужчины, ведущие половую жизнь и не перенесшие двустороннюю вазэктомию или орхидэктомию, должны согласиться использовать презервативы со спермицидным агентом и потребовать от своих партнерш-женщин применять высокоэффективную форму контрацепции во время исследования, начиная с визита D1 и в дальнейшем до 120 дней. после получения последнего исследуемого препарата.
16. Мужчины должны быть готовы воздержаться от донорства спермы, начиная с визита D1 и далее в течение 120 дней (один цикл спермы) после получения последнего исследуемого препарата.
17. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную распространенную злокачественную солидную опухоль, иметь прогрессирование заболевания во время или после стандартной терапии или иметь непереносимость стандартной терапии или не подходить для нее (только в части повышения дозы монотерапии).

Критерии включения, специфичные для отдельных показаний к опухолям, могут применяться только к частям исследования, посвященным комбинированной терапии SRI и увеличению дозы.

Критерий исключения:

1. Пациенты с неконтролируемыми интеркуррентными заболеваниями, включая, помимо прочего:

   • Текущая или активная инфекция, требующая лечения противоинфекционной терапией, назначенной менее чем за две недели до первой дозы.
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия или симптоматическая нелеченая сердечная аритмия. Разрешается леченая и/или бессимптомная сердечная аритмия/мерцательная аритмия.
   • Артериальный тромбоз или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
   • Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медицинское лечение.
   • Удлиненный интервал QTc на исходном уровне ≥470 миллисекунд с использованием формулы коррекции QT Фридерисии.
   • Текущие или недавние (в течение одного года после скрининга) признаки значительного аутоиммунного заболевания, требующего лечения системными иммуносупрессивными препаратами, что может указывать на риск нежелательных явлений, связанных с иммунной системой (irAE).
   • В анамнезе были IRAE 3-й степени или выше, которые привели к прекращению лечения ингибитором контрольной точки. Пациента с IRAE ниже 3 степени, приведшим к прекращению лечения, следует обсудить со спонсором. Также могут обсуждаться ИРАЭ 3 степени, которые полностью выздоровели.
   • Хроническое заболевание печени в анамнезе (например, алкогольный гепатит или неалкогольный стеатогепатит, лекарственный или аутоиммунный гепатит) или признаки цирроза печени.
   • Нелеченая внутримозговая артериовенозная мальформация (шунты), нелеченая церебральная аневризма, компрессия спинного мозга (в результате заболевания), карциноматозный менингит или инсульт в анамнезе исключаются.
   • В анамнезе острый или хронический панкреатит любой этиологии в течение 6 недель до начала исследуемого лечения.
   • Признаки интерстициального заболевания легких.
   • Текущий пневмонит или неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший приема стероидов.
   • Транзиторная ишемическая атака менее чем за месяц до скрининга будет исключена.
   • В анамнезе метастазы в головной мозг/центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с недавно выявленными или известными нестабильными или симптоматическими метастазами в ЦНС будут исключены. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг допускаются при условии, что поражения радиологически стабильны (т. е. без признаков прогрессирования) в течение как минимум 28 дней при повторной визуализации, причем последняя визуализация проводится максимум за 6 недель до цикла 1, дня 1.
   • Серьезные незаживающие раны, язвы кожи (любой степени тяжести) или переломы костей исключаются.
   • Другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием к участию пациента в этом клиническом исследовании (например, острый или хронический панкреатит, активный гепатит). Известные первичные иммунодефициты, либо клеточные (например, синдром ДиДжорджа, Т-клеточный отрицательный тяжелый комбинированный иммунодефицит [ТКИД] или комбинированный Т- и В-клеточный иммунодефицит (например, Т- и В-клеточный отрицательный ТКИД, синдром Вискотта-Олдрича, атаксия телеангиэктазия, общий вариабельный иммунодефицит).
   • Крупная операция в течение 3 недель до подписания МКФ, если, по мнению исследователя, полностью не восстановилась после операции.

2. Предыдущая терапия:

   • Лучевая терапия в течение 14 дней до первого введения BNT314. Паллиативная лучевая терапия будет разрешена, но не направлена ​​на поражение очагов поражения.
   • Любое лечение, направленное на молекулы адгезии эпителиальных клеток или 4-1BB.
   • Лечение противораковым средством в течение 4 недель или системная терапия после как минимум пяти периодов полураспада препарата, в зависимости от того, что короче, до начала лечения исследуемым препаратом.
   • Пациент получил какой-либо исследуемый агент (включая исследуемые вакцины) или использовал инвазивное исследуемое медицинское устройство в течение 28 дней до запланированной первой дозы BNT314 или в настоящее время участвует в интервенционном исследовании. Пациенты, находящиеся на последующей стадии интервенционного исследования, могут участвовать, если они не получили исследуемый агент в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) после первой дозы BNT314.
   • У пациента есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после первой дозы BNT314. Ингаляционные или топические стероиды, а также заместительные стероиды надпочечников или гипофиза в дозе более 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
   • Пациент получал поддержку гранулоцитарного или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (G-CSF/GM-CSF) в течение 2 недель до первого введения BNT314 или хронически зависит от переливания крови; Г-КСФ и другие гемопоэтические факторы могут использоваться для лечения острой токсичности (например, фебрильной нейтропении) или профилактически, когда клинически показано, по усмотрению исследователя.
   • Получили любую живую вакцину в течение 30 дней до начала исследуемого лечения.
3. Любой положительный тест на гепатит В (определяемый как положительный на поверхностный антиген гепатита В или ДНК вируса гепатита В), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
4. Любой положительный тест на гепатит С (определяемый как положительный на антитела к вирусу гепатита С или РНК вируса гепатита С), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
5. Известная алкогольная зависимость в течение 6 месяцев участия в этом исследовании.
6. Планируемое участие в другом исследовании ИЛП, начиная с визита D1 и непрерывно до последнего запланированного визита в этом исследовании.
7. Имеют медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу их благополучие, если они примут участие в исследовании, или которое может помешать, ограничить или исказить определенные протоколом оценки или процедуры, или которое может повлиять на соблюдение режима лечения. требованиям, описанным в протоколе.
8. Подпадают под действие периодов исключения из другого исследовательского исследования.
9. Являются ли уязвимыми лица согласно определению E6 Международного совета по гармонизации, т. е. являются ли лица, на чье желание участвовать в клиническом исследовании может оказать неоправданное влияние ожидание, оправданное или нет, преимуществ, связанных с участием, или ответной реакции со стороны старшего руководства? члены иерархии в случае отказа от участия.