Säkerhet och preliminär effekt av BNT314 med eller utan en immunkontrollpunktshämmare hos cancerpatienter med maligna solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Ha förmågan att frivilligt ge informerat samtycke genom att underteckna och datera formuläret för informerat samtycke (ICF) innan några studiespecifika procedurer påbörjas.
2. Är villig och kapabel att följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, livsstilsbegränsningar och andra krav i studien. Detta inkluderar att de kan förstå och följa studierelaterade instruktioner.
3. Är ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
4. Har mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
5. Har en förväntad livslängd på >3 månader.
6. Har Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status-poäng på 0 eller 1 vid screening.

7. Ha adekvat koagulationsfunktion vid screening som bestäms av:

   • Internationellt normaliserat förhållande eller protrombintid ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN; såvida inte på terapeutiska antikoagulantia med värden inom terapeutiskt fönster).
   • Aktiverad partiell tromboplastintid ≤1,5 ​​× ULN (såvida inte på terapeutiska antikoagulantia med värden inom terapeutiskt fönster).

8. Ha adekvat benmärg/hematologisk funktion vid screening som bestäms av:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L (≥1500/μL) (patienter får inte använda granulocytkolonistimulerande faktor eller granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor för att uppnå dessa ANC-nivåer under de senaste 7 dagarna).
   • Trombocytantal ≥100 × 10^9/L (≥100 000/μL).
   • Hemoglobin ≥9 g/dL.
   • Eventuella blodtransfusioner ≤28 dagar före första dos av studiebehandlingen ska dokumenteras.

9. Ha adekvat leverfunktion vid screening som bestäms av:

   • Totalt bilirubin (Tbili) ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för patienter med Tbili-nivåer >1,5 × ULN. Undantag för patienter i monoterapi: Patienter med Gilberts syndrom måste ha en Tbili <3 mg/dL och direkt bilirubin ≤ULN.
   • Alaninaminotransferas och aspartataminotransferas ≤2,5 ULN för patienter med eller utan levermetastaser.
   • Albumin ≥30 g/L.
10. Ha adekvat njurfunktion vid screening, bestämt av glomerulär filtrationshastighet ≥45 ml/min/1,73 m^2 enligt den förkortade Modification of Diet in Renal Disease-ekvationen.
11. Ha adekvat pankreasfunktion vid screening, bestämt av serumamylas och lipas utan tecken och symtom på pankreatit.
12. Patienter i fertil ålder (POCBP) måste ha ett negativt urin- och serumbetatest av humant koriongonadotropin vid screening. Patienter som är postmenopausala eller permanent steriliserade (verifierade av medicinska journaler) kommer inte att betraktas som POCBP och behöver därför inte genomgå graviditetstest.
13. POCBP måste gå med på att utöva en mycket effektiv form av preventivmedel och att kräva att deras manliga partner använder kondom med ett spermiedödande medel, med början vid besök D1 och därefter fram till 120 dagar efter att de fått den sista studiebehandlingen.
14. POCBP måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under studien, med start vid besök D1 och därefter fram till 120 dagar efter att ha mottagit den sista studiebehandlingen.
15. Män som är sexuellt aktiva och inte har genomgått en bilateral vasektomi eller orkidektomi måste gå med på att använda kondom med ett spermiedödande medel och att kräva att deras kvinnliga partner utövar en mycket effektiv form av preventivmedel under studien, med början vid besök D1 och därefter fram till 120 dagar efter att ha fått den senaste studiebehandlingen.
16. Män måste vara villiga att avstå från spermiedonation, med början vid besök D1 och därefter till 120 dagar (en spermiecykel) efter att ha fått den sista studiebehandlingen.
17. Patienter måste ha en histologiskt bekräftad avancerad malign solid tumör, ha upplevt sjukdomsprogression på eller efter standardbehandling, eller var intoleranta eller inte kvalificerade för standardterapi (endast för dosökningsdelen för monoterapi).

Inklusionskriterier som är specifika för utvalda tumörindikationer kan endast gälla för kombinationsterapi-SRI och dosexpansionsdelarna av studien.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

   • Pågående eller aktiv infektion som kräver behandling med anti-infektionsterapi administrerad mindre än två veckor före första dosen.
   • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (Grad III eller IV klassificerad av New York Heart Association), instabil angina pectoris eller symtomatisk obehandlad hjärtarytmi. Behandlad och/eller asymtomatisk hjärtarytmi/förmaksflimmer kommer att tillåtas.
   • Anamnes med arteriell trombos eller lungemboli inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
   • Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
   • Okontrollerad hypertoni definieras som systoliskt blodtryck ≥160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mm Hg, trots optimal medicinsk behandling.
   • Förlängt QTc-intervall vid baslinjen på ≥470 millisekunder med Fridericias QT-korrigeringsformel.
   • Pågående eller nyligen (inom ett år efter screening) bevis på signifikant autoimmun sjukdom som krävde behandling med systemiska immunsuppressiva behandlingar, vilket kan tyda på risk för immunrelaterade biverkningar (irAE).
   • Historik av grad 3 eller högre irAE som ledde till att behandlingen avbröts av en checkpoint-hämmare. En patient med irAE under grad 3 som ledde till utsättning bör diskuteras med sponsorn. Grad 3 irAE som har återhämtat sig helt kan också diskuteras.
   • Historik med kronisk leversjukdom (t.ex. alkoholisk hepatit eller alkoholfri steatohepatit, läkemedelsrelaterad eller autoimmun hepatit) eller tecken på levercirros.
   • Historik av obehandlad intracerebral arteriovenös missbildning (shunts), obehandlad cerebral aneurysm, ryggmärgskompression (från sjukdom), karcinomatös meningit eller stroke kommer att uteslutas.
   • Anamnes med akut eller kronisk pankreatit av valfri etiologi inom 6 veckor före start av studiebehandling.
   • Bevis på interstitiell lungsjukdom.
   • Pågående pneumonit eller historia av icke-infektiös pneumonit som har krävt steroider.
   • Övergående ischemisk attack mindre än en månad före screening kommer att uteslutas.
   • Historik om metastaser i hjärnan/centrala nervsystemet (CNS). Patienter med nyligen identifierade eller kända instabila eller symtomatiska CNS-metastaser kommer att exkluderas. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser tillåts förutsatt att lesionerna är radiologiskt stabila (d.v.s. utan tecken på progression) i minst 28 dagar genom upprepad bildtagning, senaste bildtagningen utförs maximalt 6 veckor före cykel 1, dag 1.
   • Allvarliga, icke-läkande sår, hudsår (av valfri grad) eller benfraktur kommer att uteslutas.
   • Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientdeltagande i denna kliniska studie (t.ex. akut eller kronisk pankreatit, aktiv hepatit). Kända primära immunbrister, antingen cellulära (t.ex. DiGeorges syndrom, T-cellsnegativ allvarlig kombinerad immunbrist [SCID] eller kombinerad T- och B-cellsimmunbrist (t.ex. T- och B-cellsnegativ SCID, Wiskott Aldrichs syndrom, ataxi telangiectasia, vanlig variabel immunbrist).
   • Större operation inom 3 veckor före undertecknandet av ICF om inte helt återhämtat sig från operationen enligt utredarens åsikt.

2. Tidigare terapi:

   • Strålbehandling inom 14 dagar före första administrering av BNT314. Palliativ strålbehandling kommer att tillåtas, men inte för att rikta in sig på lesioner.
   • Varje epitelcelladhesionsmolekyl- eller 4-1BB-inriktad behandling.
   • Behandling med ett anticancermedel inom 4 veckor eller för systemiska terapier efter minst fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före administrering av studiebehandling.
   • Patienten har fått något prövningsmedel (inklusive prövningsvacciner) eller använt en invasiv prövningsmedicinsk utrustning inom 28 dagar före den planerade första dosen av BNT314 eller är för närvarande inskriven i en interventionsstudie. Patienter som befinner sig i uppföljningsfasen av en interventionsstudie kan delta om de inte har fått ett prövningsmedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilken som är längre) efter den första dosen av BNT314.
   • Patienten har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter den första dosen av BNT314. Inhalerade eller topikala steroider och binjure- eller hypofysersättningssteroid >10 mg daglig prednisonekvivalent är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
   • Patienten har fått granulocyt- eller granulocyt-/makrofagkolonistimulerande faktor (G-CSF/GM-CSF) stöd inom 2 veckor före första BNT314-administrering eller är kroniskt transfusionsberoende; G-CSF och andra hematopoetiska faktorer kan användas vid behandling av akut toxicitet (såsom febril neutropeni) eller profylaktiskt, när det är kliniskt indicerat enligt utredarens bedömning.
   • Fick något levande vaccin inom 30 dagar före starten av studiebehandlingen.
3. Alla positivt test för hepatit B (definierat som positivt för hepatit B-ytantigen eller hepatit B-virus-DNA), som indikerar akut eller kronisk infektion.
4. Alla positivt test för hepatit C (definierat som positivt för hepatit C-virusantikropp eller hepatit C-virus RNA), som indikerar akut eller kronisk infektion.
5. Känt alkoholberoende inom 6 månaders inskrivning i denna studie.
6. Planerad inskrivning i en annan studie av en IMP, med start efter besök D1 och kontinuerligt fram till det sista planerade besöket i denna studie.
7. Har ett medicinskt, psykologiskt eller socialt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra deras välbefinnande om de deltar i studien, eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecifika bedömningarna eller procedurerna, eller som kan påverka efterlevnaden till protokollbeskrivna krav.
8. Är föremål för uteslutningsperioder från en annan undersökningsstudie.
9. Är sårbara individer enligt definitionen av International Council for Harmonization E6, det vill säga individer vars vilja att delta i en klinisk studie kan påverkas på ett otillbörligt sätt av förväntan, oavsett om det är berättigat eller inte, om fördelar som är förknippade med deltagande, eller av ett vedergällningssvar från senior medlemmar i en hierarki vid vägran att delta.