Innocuité et efficacité préliminaire du BNT314 avec ou sans inhibiteur de point de contrôle immunitaire chez les patients cancéreux atteints de tumeurs solides malignes

Critère d'intégration:

1. Avoir la possibilité de donner volontairement un consentement éclairé en signant et en datant le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant le lancement de toute procédure spécifique à l'étude.
2. Sont disposés et capables de se conformer aux visites programmées, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux restrictions de mode de vie et aux autres exigences de l'étude. Cela inclut qu'ils soient capables de comprendre et de suivre les instructions liées à l'étude.
3. Sont âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
4. Avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1.
5. Avoir une espérance de vie > 3 mois.
6. Avoir un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 lors du dépistage.

7. Avoir une fonction de coagulation adéquate lors du dépistage, telle que déterminée par :

   • Rapport international normalisé ou temps de Quick ≤ 1,5 × limite supérieure normale (LSN ; sauf si vous prenez des anticoagulants thérapeutiques avec des valeurs dans la fenêtre thérapeutique).
   • Temps de céphaline activée ≤ 1,5 × LSN (sauf sous anticoagulants thérapeutiques avec des valeurs dans la fenêtre thérapeutique).

8. Avoir une fonction médullaire/hématologique adéquate au moment du dépistage, comme déterminé par :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10^9/L (≥1500/μL) (les patients ne peuvent pas utiliser le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages pour atteindre ces niveaux d'ANC au cours des 7 derniers jours).
   • Numération plaquettaire ≥100 × 10^9/L (≥100 000/μL).
   • Hémoglobine ≥9 g/dL.
   • Toute transfusion sanguine ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude doit être documentée.

9. Avoir une fonction hépatique adéquate au moment du dépistage, telle que déterminée par :

   • Bilirubine totale (Tbili) ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec des taux de Tbili > 1,5 × LSN. Exception pour les patients en monothérapie : Les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir un Tbili <3 mg/dL et une bilirubine directe ≤LSN.
   • Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 2,5 LSN pour les patients avec ou sans métastases hépatiques.
   • Albumine ≥30 g/L.
10. Avoir une fonction rénale adéquate au moment du dépistage, telle que déterminée par un débit de filtration glomérulaire ≥ 45 mL/min/1,73 m ^ 2 selon l'équation abrégée de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale.
11. Avoir une fonction pancréatique adéquate lors du dépistage, telle que déterminée par l'amylase sérique et la lipase sans signes ni symptômes de pancréatite.
12. Les patientes en âge de procréer (POCBP) doivent avoir un test négatif de gonadotrophine chorionique humaine bêta urinaire et sérique lors du dépistage. Les patientes ménopausées ou stérilisées en permanence (vérifiées par les dossiers médicaux) ne seront pas considérées comme POCBP et ne sont donc pas tenues de subir un test de grossesse.
13. Le POCBP doit accepter de pratiquer une forme de contraception très efficace et d'exiger de ses partenaires masculins qu'ils utilisent des préservatifs avec un agent spermicide, à partir de la visite J1 et par la suite jusqu'à 120 jours après avoir reçu le dernier traitement de l'étude.
14. POCBP doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant l'étude, à partir de la visite J1 et par la suite jusqu'à 120 jours après avoir reçu le dernier traitement de l'étude.
15. Les hommes sexuellement actifs et n'ayant pas subi de vasectomie ou d'orchidectomie bilatérale doivent accepter d'utiliser des préservatifs avec un agent spermicide et d'exiger que leurs partenaires féminines pratiquent une forme de contraception très efficace pendant l'étude, à partir de la visite J1 et par la suite jusqu'à 120 jours. après avoir reçu le dernier traitement de l'étude.
16. Les hommes doivent être prêts à s'abstenir de donner du sperme, à partir de la visite J1 et par la suite jusqu'à 120 jours (un cycle de sperme) après avoir reçu le dernier traitement de l'étude.
17. Les patients doivent avoir une tumeur solide maligne avancée confirmée histologiquement, avoir connu une progression de la maladie pendant ou après le traitement standard, ou être intolérant ou non éligible au traitement standard (uniquement pour la partie d'augmentation de dose en monothérapie).

Les critères d'inclusion spécifiques aux indications tumorales sélectionnées peuvent s'appliquer uniquement pour les parties de thérapie combinée SRI et d'extension de dose de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant une maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Infection en cours ou active nécessitant un traitement par un traitement anti-infectieux administré moins de deux semaines avant la première dose.
   • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (grade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association), angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque symptomatique non traitée. L'arythmie cardiaque/fibrillation auriculaire traitée et/ou asymptomatique sera autorisée.
   • Antécédents de thrombose artérielle ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
   • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
   • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique ≥160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique ≥100 mm Hg, malgré une prise en charge médicale optimale.
   • Intervalle QTc prolongé au départ de ≥ 470 millisecondes en utilisant la formule de correction QT de Fridericia.
   • Preuve actuelle ou récente (dans l'année suivant le dépistage) d'une maladie auto-immune importante nécessitant un traitement par des traitements immunosuppresseurs systémiques, ce qui peut suggérer un risque d'événements indésirables d'origine immunitaire (EIIR).
   • Antécédents d'irAE de grade 3 ou supérieur ayant conduit à l'arrêt du traitement par un inhibiteur de point de contrôle. Un patient présentant des EIir inférieurs au grade 3 ayant conduit à l'arrêt du traitement doit être discuté avec le promoteur. Les irAE de grade 3 complètement rétablis peuvent également être discutés.
   • Antécédents de maladie hépatique chronique (par exemple, hépatite alcoolique ou stéatohépatite non alcoolique, hépatite d'origine médicamenteuse ou auto-immune) ou signes de cirrhose hépatique.
   • Antécédents de malformation artério-veineuse intracérébrale non traitée (shunts), anévrisme cérébral non traité, compression de la moelle épinière (due à une maladie), méningite carcinomateuse ou accident vasculaire cérébral sera exclu.
   • Antécédents de pancréatite aiguë ou chronique, quelle qu'en soit l'étiologie, dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
   • Preuve de maladie pulmonaire interstitielle.
   • Pneumopathie en cours ou antécédents de pneumopathie non infectieuse nécessitant des stéroïdes.
   • L'accident ischémique transitoire moins d'un mois avant le dépistage sera exclu.
   • Antécédents de métastases cérébrales/système nerveux central (SNC). Les patients présentant des métastases instables ou symptomatiques du SNC nouvellement identifiées ou connues seront exclus. Les patients présentant des métastases cérébrales préalablement traitées sont autorisés à condition que les lésions soient radiologiquement stables (c'est-à-dire sans signe de progression) pendant au moins 28 jours par imagerie répétée, la dernière imagerie étant réalisée au maximum 6 semaines avant le cycle 1, jour 1.
   • Une plaie grave non cicatrisante, un ulcère cutané (de tout grade) ou une fracture osseuse seront exclus.
   • Autre condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à cette étude clinique (par exemple, pancréatite aiguë ou chronique, hépatite active). Déficits immunitaires primaires connus, qu'ils soient cellulaires (par exemple, syndrome de DiGeorge, déficit immunitaire combiné sévère [SCID] à cellules T négatives) ou déficits immunitaires combinés à cellules T et B (par exemple, SCID négatif à cellules T et B, syndrome de Wiskott Aldrich, ataxie télangiectasie, immunodéficience variable commune).
   • Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la signature de l'ICF, sauf rétablissement complet de l'intervention chirurgicale de l'avis de l'investigateur.

2. Thérapie antérieure :

   • Radiothérapie dans les 14 jours précédant la première administration de BNT314. La radiothérapie palliative sera autorisée, mais pas pour cibler les lésions.
   • Tout traitement ciblant les molécules d’adhésion des cellules épithéliales ou 4-1BB.
   • Traitement avec un agent anticancéreux dans les 4 semaines ou pour des thérapies systémiques après au moins cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte des deux, avant l'administration du traitement à l'étude.
   • Le patient a reçu un agent expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) ou utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 28 jours précédant la première dose prévue de BNT314 ou est actuellement inscrit dans une étude interventionnelle. Les patients qui sont en phase de suivi d'une étude interventionnelle peuvent participer s'ils n'ont pas reçu d'agent expérimental dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la période la plus longue) suivant la première dose de BNT314.
   • Le patient présente une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la première dose de BNT314. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes de remplacement surrénaliens ou hypophysaires > 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
   • Le patient a reçu un soutien en granulocytes ou en facteur de stimulation des colonies de granulocytes/macrophages (G-CSF/GM-CSF) dans les 2 semaines précédant la première administration de BNT314 ou est chroniquement dépendant des transfusions ; Le G-CSF et d'autres facteurs hématopoïétiques peuvent être utilisés dans la gestion de la toxicité aiguë (telle que la neutropénie fébrile) ou à titre prophylactique, lorsque cela est cliniquement indiqué, à la discrétion de l'investigateur.
   • Vous avez reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude.
3. Tout test positif pour l'hépatite B (défini comme positif à l'antigène de surface de l'hépatite B ou à l'ADN du virus de l'hépatite B), indiquant une infection aiguë ou chronique.
4. Tout test positif pour l'hépatite C (défini comme positif aux anticorps du virus de l'hépatite C ou à l'ARN du virus de l'hépatite C), indiquant une infection aiguë ou chronique.
5. Dépendance connue à l'alcool dans les 6 mois d'inscription à cette étude.
6. Inscription prévue à une autre étude d'un IMP, commençant après la visite D1 et en continu jusqu'à la dernière visite prévue dans cette étude.
7. Avoir une condition médicale, psychologique ou sociale qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre leur bien-être s'ils participent à l'étude, ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations ou les procédures spécifiées dans le protocole, ou qui pourrait avoir un impact sur l'observance. aux exigences décrites dans le protocole.
8. Sont soumis à des périodes d'exclusion d'une autre étude expérimentale.
9. Sont-ils des individus vulnérables selon la définition E6 du Conseil international pour l'harmonisation, c'est-à-dire des individus dont la volonté de participer à une étude clinique peut être indûment influencée par l'attente, justifiée ou non, de bénéfices associés à la participation, ou d'une réponse de représailles de la part de personnes âgées. membres d’une hiérarchie en cas de refus de participation.