Sikkerhed og foreløbig effektivitet af BNT314 med eller uden en immun checkpoint-hæmmer hos kræftpatienter med ondartede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Har mulighed for frivilligt at give informeret samtykke ved at underskrive og datere den informerede samtykkeformular (ICF) før påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, livsstilsrestriktioner og andre krav i undersøgelsen. Dette inkluderer, at de er i stand til at forstå og følge undersøgelsesrelaterede instruktioner.
3. Er ≥18 år på tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke.
4. Har målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1.
5. Har en forventet levetid på >3 måneder.
6. Har Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status-score på 0 eller 1 ved screening.

7. Har tilstrækkelig koagulationsfunktion ved screening som bestemt af:

   • International normaliseret ratio eller protrombintid ≤1,5 ​​× øvre grænse normal (ULN; medmindre på terapeutiske antikoagulantia med værdier inden for terapeutisk vindue).
   • Aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 ​​× ULN (medmindre på terapeutiske antikoagulantia med værdier inden for terapeutisk vindue).

8. Har tilstrækkelig knoglemarv/hæmatologisk funktion ved screening som bestemt af:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L (≥1500/μL) (patienter må ikke bruge granulocytkolonistimulerende faktor eller granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor til at opnå disse ANC-niveauer inden for de seneste 7 dage).
   • Blodpladeantal ≥100 × 10^9/L (≥100.000/μL).
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL.
   • Alle blodtransfusioner ≤28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen skal dokumenteres.

9. Har tilstrækkelig leverfunktion ved screening som bestemt af:

   • Total bilirubin (Tbili) ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for patienter med Tbili-niveauer >1,5 × ULN. Undtagelse for patienter i monoterapi: Patienter med Gilberts syndrom skal have en Tbili <3 mg/dL og direkte bilirubin ≤ULN.
   • Alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤2,5 ULN for patienter med eller uden levermetastaser.
   • Albumin ≥30 g/L.
10. Har tilstrækkelig nyrefunktion ved screening bestemt ved glomerulær filtrationshastighed ≥45 ml/min/1,73 m^2 i henhold til den forkortede Ændring af Diet in Renal Disease ligning.
11. Har tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion ved screening som bestemt af serumamylase og lipase uden tegn og symptomer på pancreatitis.
12. Patienter i den fødedygtige alder (POCBP) skal have en negativ urin- og serum beta-humant choriongonadotropintest ved screening. Patienter, der er postmenopausale eller permanent steriliserede (verificeret af lægejournaler) vil ikke blive betragtet som POCBP og er derfor ikke forpligtet til at gennemgå graviditetstest.
13. POCBP skal acceptere at praktisere en yderst effektiv præventionsform og at kræve, at deres mandlige partnere bruger kondomer med et sæddræbende middel, startende ved besøg D1 og derefter indtil 120 dage efter at have modtaget den sidste undersøgelsesbehandling.
14. POCBP skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelse, startende ved besøg D1 og derefter indtil 120 dage efter modtagelse af den sidste undersøgelsesbehandling.
15. Mænd, der er seksuelt aktive og ikke har fået foretaget en bilateral vasektomi eller orkidektomi, skal acceptere at bruge kondomer med et sæddræbende middel og at kræve, at deres kvindelige partnere praktiserer en yderst effektiv form for prævention under undersøgelsen, startende ved besøg D1 og derefter indtil 120 dage. efter at have modtaget den sidste undersøgelsesbehandling.
16. Mænd skal være villige til at afstå fra sæddonation, startende ved besøg D1 og derefter indtil 120 dage (én sædcyklus) efter at have modtaget den sidste undersøgelsesbehandling.
17. Patienter skal have en histologisk bekræftet fremskreden malign solid tumor, have oplevet sygdomsprogression på eller efter standardbehandling eller var intolerante over for eller ikke kvalificerede til standardbehandling (kun for monoterapi-dosiseskaleringsdelen).

Inklusionskriterier, der er specifikke for udvalgte tumorindikationer, kan kun gælde for kombinationsterapi-SRI og dosisudvidelsesdelene af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   • Igangværende eller aktiv infektion, der kræver behandling med anti-infektionsterapi administreret mindre end to uger før første dosis.
   • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (grad III eller IV klassificeret af New York Heart Association), ustabil angina pectoris eller symptomatisk ubehandlet hjertearytmi. Behandlet og/eller asymptomatisk hjertearytmi/atrieflimren vil være tilladt.
   • Anamnese med arteriel trombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk ≥160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mm Hg, på trods af optimal medicinsk behandling.
   • Forlænget QTc-interval ved baseline på ≥470 millisekunder ved hjælp af Fridericias QT-korrektionsformel.
   • Igangværende eller nylige (inden for et år efter screening) tegn på signifikant autoimmun sygdom, der krævede behandling med systemiske immunsuppressive behandlinger, hvilket kan tyde på risiko for immunrelaterede bivirkninger (irAE'er).
   • Anamnese med grad 3 eller højere irAE'er, der førte til afbrydelse af behandlingen af ​​en checkpoint-hæmmer. En patient med irAE'er under grad 3, der førte til seponering, bør diskuteres med sponsoren. Grad 3 irAE'er, der er fuldt ud restituerede, kan også diskuteres.
   • Anamnese med kronisk leversygdom (f.eks. alkoholisk hepatitis eller ikke-alkoholisk steatohepatitis, lægemiddelrelateret eller autoimmun hepatitis) eller tegn på levercirrhose.
   • Anamnese med ubehandlet intracerebral arteriovenøs misdannelse (shunts), ikke-behandlet cerebral aneurisme, rygmarvskompression (fra sygdom), carcinomatøs meningitis eller slagtilfælde vil blive udelukket.
   • Anamnese med akut eller kronisk pancreatitis af enhver ætiologi inden for 6 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
   • Bevis på interstitiel lungesygdom.
   • Igangværende pneumonitis eller historie med ikke-infektiøs pneumonitis, der har krævet steroider.
   • Forbigående iskæmisk anfald mindre end en måned før screening vil blive udelukket.
   • Anamnese med metastaser i hjernen/centralnervesystemet (CNS). Patienter med nyligt identificerede eller kendte ustabile eller symptomatiske CNS-metastaser vil blive udelukket. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er tilladt, forudsat at læsionerne er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression) i mindst 28 dage ved gentagen billeddannelse, seneste billeddannelse udføres maksimalt 6 uger før cyklus 1, dag 1.
   • Alvorlige, ikke-helende sår, hudsår (af enhver grad) eller knoglebrud vil blive udelukket.
   • Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientdeltagelse i denne kliniske undersøgelse (f.eks. akut eller kronisk pancreatitis, aktiv hepatitis). Kendte primære immundefekter, enten cellulære (f.eks. DiGeorge syndrom, T-celle negativ alvorlig kombineret immundefekt [SCID] eller kombinerede T- og B-celle immundefekter (f.eks. T- og B-celle negativ SCID, Wiskott Aldrich syndrom, ataksi telangiectasia, almindelig variabel immundefekt).
   • Større operation inden for 3 uger før underskrift af ICF, medmindre den efter investigators mening er helt restitueret fra operationen.

2. Tidligere terapi:

   • Strålebehandling inden for 14 dage før første administration af BNT314. Palliativ strålebehandling vil være tilladt, men ikke for at målrette læsioner.
   • Enhver epitelcelleadhæsionsmolekyle- eller 4-1BB-målrettet behandling.
   • Behandling med et anticancermiddel inden for 4 uger eller for systemiske terapier efter mindst fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før administration af studiebehandlingen.
   • Patienten har modtaget ethvert forsøgsmiddel (inklusive forsøgsvacciner) eller brugt et invasivt forsøgsmedicinsk udstyr inden for 28 dage før den planlagte første dosis af BNT314 eller er i øjeblikket optaget i en interventionsundersøgelse. Patienter, der er i opfølgningsfasen af ​​en interventionsundersøgelse, kan deltage, hvis de ikke har modtaget et forsøgsmiddel inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter den første dosis af BNT314.
   • Patienten har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter den første dosis af BNT314. Inhalerede eller topiske steroider og binyre- eller hypofyseerstatningssteroid >10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
   • Patienten har modtaget granulocyt- eller granulocyt-/makrofagkolonistimulerende faktor (G-CSF/GM-CSF) støtte inden for 2 uger før første BNT314-administration eller er kronisk transfusionsafhængig; G-CSF og andre hæmatopoietiske faktorer kan anvendes til behandling af akut toksicitet (såsom febril neutropeni) eller profylaktisk, når det er klinisk indiceret efter investigators skøn.
   • Modtog enhver levende vaccine inden for 30 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
3. Enhver positiv test for hepatitis B (defineret som positiv for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis B virus DNA), der indikerer akut eller kronisk infektion.
4. Enhver positiv test for hepatitis C (defineret som positiv for hepatitis C-virus-antistof eller hepatitis C-virus-RNA), der indikerer akut eller kronisk infektion.
5. Kendt alkoholafhængighed inden for 6 måneders tilmelding til denne undersøgelse.
6. Planlagt tilmelding til en anden undersøgelse af en IMP, startende efter besøg D1 og kontinuerligt indtil det sidste planlagte besøg i denne undersøgelse.
7. Har en medicinsk, psykologisk eller social tilstand, som efter investigatorens mening kan kompromittere deres velbefindende, hvis de deltager i undersøgelsen, eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecifikke vurderinger eller procedurer, eller som kan påvirke overholdelse til protokol-beskrevne krav.
8. Er underlagt udelukkelsesperioder fra en anden undersøgelse.
9. Er sårbare individer i henhold til definitionen af ​​International Council for Harmonization E6, dvs. individer, hvis vilje til at deltage i en klinisk undersøgelse kan være uretmæssigt påvirket af forventningen, uanset om den er berettiget eller ej, om fordele forbundet med deltagelse, eller af en gengældelsesreaktion fra senior medlemmer af et hierarki i tilfælde af afslag på at deltage.