Veiligheid en voorlopige werkzaamheid van BNT314 met of zonder een immuuncheckpointremmer bij kankerpatiënten met kwaadaardige solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. De mogelijkheid hebben om vrijwillig geïnformeerde toestemming te geven door het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen en te dateren voordat met eventuele studiespecifieke procedures wordt begonnen.
2. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelschema, laboratoriumtests, levensstijlbeperkingen en andere vereisten van het onderzoek. Dit houdt onder meer in dat zij studiegerelateerde instructies kunnen begrijpen en opvolgen.
3. ≥18 jaar oud zijn op het moment dat u geïnformeerde toestemming geeft.
4. Meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
5. Een levensverwachting van >3 maanden hebben.
6. Zorg dat de Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status-score 0 of 1 is bij screening.

7. Zorg voor een adequate stollingsfunctie bij screening, zoals bepaald door:

   • Internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd ≤1,5 ​​x bovengrens normaal (ULN; tenzij op therapeutische anticoagulantia met waarden binnen het therapeutisch venster).
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 ​​x ULN (tenzij op therapeutische anticoagulantia met waarden binnen het therapeutisch venster).

8. Bij screening een adequate beenmerg-/hematologische functie hebben, zoals bepaald door:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 10^9/l (≥1500/μl) (patiënten mogen in de afgelopen 7 dagen geen granulocytkoloniestimulerende factor of granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor gebruiken om deze ANC-waarden te bereiken).
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 × 10^9/l (≥100.000/μl).
   • Hemoglobine ≥9 g/dl.
   • Alle bloedtransfusies ≤28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling moeten worden gedocumenteerd.

9. Bij screening een adequate leverfunctie hebben, zoals bepaald door:

   • Totaal bilirubine (Tbili) ≤1,5 ​​x ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor patiënten met Tbili-waarden >1,5 x ULN. Uitzondering voor patiënten in monotherapie: Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten een Tbili <3 mg/dl en een direct bilirubine ≤ULN hebben.
   • Alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤2,5 ULN voor patiënten met of zonder levermetastasen.
   • Albumine ≥30 g/l.
10. Bij screening een adequate nierfunctie hebben, zoals bepaald door de glomerulaire filtratiesnelheid ≥45 ml/min/1,73 m^2 volgens de verkorte Modification of Diet in Renal Disease-vergelijking.
11. Zorg voor een adequate pancreasfunctie bij screening, zoals bepaald door serumamylase en lipase, zonder tekenen en symptomen van pancreatitis.
12. Patiënten die zwanger kunnen worden (POCBP) moeten bij de screening een negatieve test op de bèta-humaan choriongonadotropine in urine en serum ondergaan. Patiënten die postmenopauzaal zijn of permanent gesteriliseerd zijn (geverifieerd door medische dossiers) worden niet als POCBP beschouwd en hoeven daarom geen zwangerschapstests te ondergaan.
13. POCBP moet ermee instemmen een zeer effectieve vorm van anticonceptie toe te passen en van hun mannelijke partners te eisen dat ze condooms met een zaaddodend middel gebruiken, te beginnen bij bezoek D1 en daarna tot 120 dagen na ontvangst van de laatste onderzoeksbehandeling.
14. POCBP moet ermee instemmen geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren ten behoeve van geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek, te beginnen bij bezoek D1 en daarna tot 120 dagen na ontvangst van de laatste onderzoeksbehandeling.
15. Mannen die seksueel actief zijn en geen bilaterale vasectomie of orchideectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen condooms met een zaaddodend middel te gebruiken en van hun vrouwelijke partners te eisen dat zij tijdens het onderzoek een zeer effectieve vorm van anticonceptie toepassen, te beginnen bij bezoek D1 en daarna tot 120 dagen na ontvangst van de laatste onderzoeksbehandeling.
16. Mannen moeten bereid zijn af te zien van spermadonatie, te beginnen bij bezoek D1 en daarna tot 120 dagen (één spermacyclus) na ontvangst van de laatste onderzoeksbehandeling.
17. Patiënten moeten een histologisch bevestigde gevorderde kwaadaardige solide tumor hebben, ziekteprogressie hebben ervaren tijdens of na standaardtherapie, of intolerant zijn voor of niet in aanmerking komen voor standaardtherapie (alleen voor het dosisescalatiegedeelte van de monotherapie).

Inclusiecriteria die specifiek zijn voor geselecteerde tumorindicaties zijn mogelijk alleen van toepassing op de combinatietherapie-SRI- en dosisuitbreidingsonderdelen van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Aanhoudende of actieve infectie die behandeling met anti-infectieuze therapie vereist, toegediend minder dan twee weken vóór de eerste dosis.
   • Symptomatisch congestief hartfalen (graad III of IV zoals geclassificeerd door de New York Heart Association), instabiele angina pectoris of symptomatische onbehandelde hartritmestoornissen. Behandelde en/of asymptomatische hartritmestoornissen/boezemfibrilleren zijn toegestaan.
   • Voorgeschiedenis van arteriële trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   • Voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mm Hg, ondanks optimale medische behandeling.
   • Verlengd QTc-interval bij baseline van ≥470 milliseconden met behulp van de QT-correctieformule van Fridericia.
   • Lopend of recent (binnen één jaar na screening) bewijs van significante auto-immuunziekten waarvoor behandeling met systemische immunosuppressieve behandelingen nodig was, wat kan wijzen op een risico op immuungerelateerde bijwerkingen (irAE’s).
   • Voorgeschiedenis van irAE’s van graad 3 of hoger die leidden tot stopzetting van de behandeling met een checkpointremmer. Een patiënt met irAE's onder graad 3 die tot stopzetting hebben geleid, moet met de sponsor worden besproken. Graad 3 irAE's die volledig hersteld zijn, kunnen ook besproken worden.
   • Voorgeschiedenis van chronische leverziekte (bijv. alcoholische hepatitis of niet-alcoholische steatohepatitis, geneesmiddelgerelateerde of auto-immuunhepatitis) of tekenen van levercirrose.
   • Een voorgeschiedenis van onbehandelde intracerebrale arterioveneuze malformatie (shunts), onbehandeld hersenaneurysma, compressie van het ruggenmerg (door ziekte), carcinomateuze meningitis of beroerte zal worden uitgesloten.
   • Voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis, ongeacht de etiologie, binnen 6 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
   • Bewijs van interstitiële longziekte.
   • Aanhoudende pneumonitis of een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren.
   • Transiënte ischemische aanvallen minder dan één maand vóór de screening worden uitgesloten.
   • Geschiedenis van metastasen in de hersenen/het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met nieuw geïdentificeerde of bekende instabiele of symptomatische CZS-metastasen zullen worden uitgesloten. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan, op voorwaarde dat de laesies radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van progressie) gedurende ten minste 28 dagen bij herhaalde beeldvorming, waarbij de laatste beeldvorming maximaal 6 weken vóór cyclus 1, dag 1, wordt uitgevoerd.
   • Ernstige, niet-genezende wonden, huidzweren (van welke graad dan ook) of botbreuken worden uitgesloten.
   • Andere gelijktijdig optredende ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname van de patiënt aan dit klinische onderzoek zouden contra-indiceren (bijv. acute of chronische pancreatitis, actieve hepatitis). Bekende primaire immuundeficiënties, hetzij cellulair (bijv. DiGeorge-syndroom, T-cel-negatieve ernstige gecombineerde immuundeficiëntie [SCID] of gecombineerde T- en B-cel-immuundeficiënties (bijv. T- en B-cel-negatieve SCID, Wiskott Aldrich-syndroom, ataxie telangiectasia, gemeenschappelijke variabele immuundeficiëntie).
   • Grote operatie binnen 3 weken vóór ondertekening van de ICF, tenzij volledig hersteld van de operatie naar de mening van de onderzoeker.

2. Voorafgaande therapie:

   • Radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van BNT314. Palliatieve radiotherapie is toegestaan, maar niet op laesies.
   • Elke epitheliale celadhesiemolecuul- of 4-1BB-gerichte behandeling.
   • Behandeling met een antikankermiddel binnen 4 weken of voor systemische therapieën na ten minste vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee korter is, voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling.
   • De patiënt heeft binnen 28 dagen vóór de geplande eerste dosis BNT314 een onderzoeksmiddel (inclusief onderzoeksvaccins) gekregen of een invasief medisch onderzoeksapparaat gebruikt of is momenteel ingeschreven in een interventioneel onderzoek. Patiënten die zich in de follow-upfase van een interventioneel onderzoek bevinden, kunnen deelnemen als zij binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langst is) na de eerste dosis BNT314 geen onderzoeksmiddel hebben ontvangen.
   • De patiënt heeft een aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (>10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na de eerste dosis BNT314. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijnier- of hypofysevervangingssteroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​als er geen sprake is van een actieve auto-immuunziekte.
   • De patiënt heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van BNT314 granulocyten- of granulocyten/macrofaagkoloniestimulerende factor (G-CSF/GM-CSF)-ondersteuning gekregen of is chronisch afhankelijk van transfusies; G-CSF en andere hematopoietische factoren kunnen worden gebruikt bij de behandeling van acute toxiciteit (zoals febriele neutropenie) of profylactisch, wanneer dit klinisch geïndiceerd is, naar goeddunken van de onderzoeker.
   • Een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
3. Elke positieve test voor hepatitis B (gedefinieerd als positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis B-virus-DNA), wat wijst op een acute of chronische infectie.
4. Elke positieve test voor hepatitis C (gedefinieerd als positief voor antilichaam tegen het hepatitis C-virus of RNA voor het hepatitis C-virus), wat wijst op een acute of chronische infectie.
5. Bekende alcoholafhankelijkheid binnen 6 maanden deelname aan dit onderzoek.
6. Geplande inschrijving voor een ander onderzoek van een IMP, beginnend na Bezoek D1 en doorlopend tot het laatste geplande bezoek in dit onderzoek.
7. Een medische, psychologische of sociale aandoening hebben die, naar de mening van de onderzoeker, hun welzijn in gevaar zou kunnen brengen als ze deelnemen aan het onderzoek, of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen of procedures zou kunnen verhinderen, beperken of verwarren, of die de naleving ervan zou kunnen beïnvloeden aan de in het protocol beschreven vereisten.
8. Zijn onderworpen aan uitsluitingsperioden voor een ander onderzoek.
9. Zijn kwetsbare individuen volgens de definitie van de International Council for Harmonization E6, d.w.z. zijn het individuen wier bereidheid om deel te nemen aan een klinische studie overmatig kan worden beïnvloed door de verwachting, al dan niet gerechtvaardigd, van voordelen die verband houden met deelname, of van een vergeldingsreactie van senior leden van een hiërarchie in geval van weigering om deel te nemen.