Bezpečnost a předběžná účinnost BNT314 s nebo bez inhibitoru imunitního kontrolního bodu u pacientů s rakovinou s maligními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Mít možnost dobrovolně dát informovaný souhlas podepsáním a datováním formuláře informovaného souhlasu (ICF) před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii.
2. Jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, omezení životního stylu a další požadavky studie. To znamená, že jsou schopni porozumět pokynům souvisejícím se studiem a dodržovat je.
3. Jste ve věku ≥18 let v době udělení informovaného souhlasu.
4. Mít měřitelnou nemoc podle RECIST v1.1.
5. Mít očekávanou délku života > 3 měsíce.
6. Mějte při screeningu skóre stavu výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny 0 nebo 1.

7. Mít adekvátní koagulační funkci při screeningu, jak je stanoveno:

   • Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas ≤ 1,5 × horní limit normální (ULN; pokud nejsou na terapeutických antikoagulanciích s hodnotami v rámci terapeutického okna).
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5 ​​× ULN (s výjimkou terapeutických antikoagulancií s hodnotami v rámci terapeutického okna).

8. Mít adekvátní kostní dřeň/hematologickou funkci při screeningu, jak je stanoveno:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/L (≥1500/μL) (pacienti nesmí používat faktor stimulující kolonie granulocytů nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů k dosažení těchto hladin ANC v posledních 7 dnech).
   • Počet krevních destiček ≥100 × 10^9/L (≥100 000/μL).
   • Hemoglobin ≥9 g/dl.
   • Jakékoli krevní transfuze ≤ 28 dní před první dávkou studijní léčby by měly být zdokumentovány.

9. Mít adekvátní jaterní funkce při screeningu, jak je stanoveno:

   • Celkový bilirubin (Tbili) ≤1,5 ​​× ULN NEBO přímý bilirubin ≤ULN u pacientů s hladinami Tbili >1,5 × ULN. Výjimka pro pacienty v monoterapii: Pacienti s Gilbertovým syndromem musí mít Tbili <3 mg/dl a přímý bilirubin ≤ULN.
   • Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤2,5 ULN u pacientů s metastázami v játrech nebo bez nich.
   • Albumin ≥30 g/l.
10. Mít adekvátní renální funkce při screeningu, jak je stanoveno rychlostí glomerulární filtrace ≥45 ml/min/1,73 m^2 podle zkrácené rovnice Modification of Diet in Renal Disease.
11. Mít adekvátní funkci slinivky břišní při screeningu, jak je stanoveno sérovou amylázou a lipázou, bez známek a příznaků pankreatitidy.
12. Pacienti ve fertilním věku (POCBP) musí mít při screeningu negativní test na beta lidský choriový gonadotropin v moči a séru. Pacientky, které jsou postmenopauzální nebo trvale sterilizované (ověřeno lékařskou dokumentací), nebudou považovány za POCBP, a proto nemusí podstupovat těhotenský test.
13. POCBP musí souhlasit s tím, že bude praktikovat vysoce účinnou formu antikoncepce a bude vyžadovat, aby jejich mužští partneři používali kondomy se spermicidním činidlem, počínaje návštěvou D1 a poté až do 120 dnů po podání poslední studijní léčby.
14. POCBP musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie, počínaje návštěvou D1 a poté až do 120 dnů po obdržení poslední studijní léčby.
15. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní a neprodělali oboustrannou vazektomii nebo orchidektomii, musí souhlasit s používáním kondomů se spermicidním činidlem a vyžadovat od svých partnerek, aby během studie používaly vysoce účinnou formu antikoncepce, počínaje návštěvou D1 a poté až do 120 dnů po podání poslední studijní léčby.
16. Muži musí být ochotni zdržet se dárcovství spermií, počínaje návštěvou D1 a poté až do 120 dnů (jeden cyklus spermií) po podání poslední studijní léčby.
17. Pacienti musí mít histologicky potvrzený pokročilý maligní solidní nádor, u kterých došlo k progresi onemocnění při standardní terapii nebo po ní, nebo standardní terapii netolerovali nebo na ni nebyli vhodní (pouze pro část s eskalací dávky v monoterapii).

Kritéria pro zařazení specifická pro vybrané nádorové indikace se mohou vztahovat pouze na části studie s kombinovanou léčbou SRI a expanzí dávky.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

   • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující léčbu antiinfekční terapií podanou méně než dva týdny před první dávkou.
   • Symptomatické městnavé srdeční selhání (stupeň III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association), nestabilní angina pectoris nebo symptomatická neléčená srdeční arytmie. Léčená a/nebo asymptomatická srdeční arytmie/fibrilace síní bude povolena.
   • Arteriální trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
   • Infarkt myokardu v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou hodnocené léčby.
   • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hg, a to i přes optimální léčbu.
   • Prodloužený interval QTc na základní linii ≥470 milisekund pomocí vzorce korekce QT společnosti Fridericia.
   • Probíhající nebo nedávné (do jednoho roku od screeningu) důkazy významného autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo léčbu systémovou imunosupresivní léčbou, což může naznačovat riziko imunitních nežádoucích příhod (irAEs).
   • Anamnéza irAE 3. nebo vyššího stupně, která vedla k přerušení léčby inhibitorem kontrolního bodu. Pacient s irAEs nižším než 3. stupně, které vedly k přerušení léčby, by měl být projednán se sponzorem. Mohou být také diskutovány irAE 3. stupně, které se plně zotavily.
   • Chronické onemocnění jater v anamnéze (např. alkoholická hepatitida nebo nealkoholická steatohepatitida, hepatitida související s léky nebo autoimunitní hepatitida) nebo známky jaterní cirhózy.
   • Neléčená intracerebrální arteriovenózní malformace (shunty), neléčené mozkové aneuryzma, komprese míchy (z onemocnění), karcinomatózní meningitida nebo cévní mozková příhoda v anamnéze budou vyloučeny.
   • Akutní nebo chronická pankreatitida jakékoli etiologie v anamnéze během 6 týdnů před zahájením studijní léčby.
   • Důkaz intersticiálního plicního onemocnění.
   • Probíhající pneumonitida nebo neinfekční pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy.
   • Přechodná ischemická ataka méně než jeden měsíc před screeningem bude vyloučena.
   • Metastázy mozku/centrálního nervového systému (CNS) v anamnéze. Pacienti s nově identifikovanými nebo známými nestabilními nebo symptomatickými metastázami do CNS budou vyloučeni. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami jsou povoleni za předpokladu, že léze jsou rentgenologicky stabilní (tj. bez známek progrese) po dobu alespoň 28 dnů opakovaným zobrazením, poslední zobrazení provedené maximálně 6 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
   • Závažná nehojící se rána, kožní vřed (jakéhokoli stupně) nebo zlomenina kosti budou vyloučeny.
   • Jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v této klinické studii (např. akutní nebo chronická pankreatitida, aktivní hepatitida). Známé primární imunodeficience, buď buněčné (např. DiGeorgeův syndrom, těžká kombinovaná imunodeficience negativní na T lymfocyty [SCID] nebo kombinované imunodeficience T a B lymfocytů (např. SCID negativní na T a B lymfocyty, Wiskott Aldrichův syndrom, ataxie telangiektázie, běžná variabilní imunodeficience).
   • Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů před podpisem ICF, pokud se podle názoru zkoušejícího zcela nezotavil po operaci.

2. Předchozí terapie:

   • Radioterapie do 14 dnů před prvním podáním BNT314. Paliativní radioterapie bude povolena, ale nebude zaměřena na léze.
   • Jakákoli léčba zaměřená na adhezní molekulu epiteliálních buněk nebo 4-1BB.
   • Léčba protirakovinným činidlem během 4 týdnů nebo pro systémové terapie po alespoň pěti poločasech léčiva, podle toho, který je kratší, před podáním studijní léčby.
   • Pacient dostal jakoukoli zkoumanou látku (včetně zkoumaných vakcín) nebo použil invazivní hodnocený zdravotnický prostředek během 28 dnů před plánovanou první dávkou BNT314 nebo je v současné době zařazen do intervenční studie. Pacienti, kteří jsou v následné fázi intervenční studie, se mohou zúčastnit, pokud nedostali hodnocenou látku do 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je delší) první dávky BNT314.
   • Pacient má stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od první dávky BNT314. V nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a steroidy pro náhradu nadledvin nebo hypofýzy >10 mg denně ekvivalentu prednisonu.
   • Pacient dostal podporu faktorem stimulujícím kolonie granulocytů nebo granulocytů/makrofágů (G-CSF/GM-CSF) během 2 týdnů před prvním podáním BNT314 nebo je chronicky závislý na transfuzi; G-CSF a další hematopoetické faktory mohou být použity při léčbě akutní toxicity (jako je febrilní neutropenie) nebo profylakticky, pokud je to klinicky indikováno podle uvážení zkoušejícího.
   • Obdrželi jakoukoli živou vakcínu během 30 dnů před zahájením studijní léčby.
3. Jakýkoli pozitivní test na hepatitidu B (definovaný jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo DNA viru hepatitidy B), indikující akutní nebo chronickou infekci.
4. Jakýkoli pozitivní test na hepatitidu C (definovaný jako pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C nebo RNA viru hepatitidy C), indikující akutní nebo chronickou infekci.
5. Známá závislost na alkoholu během 6 měsíců zařazení do této studie.
6. Plánovaný zápis do další studie IMP, počínaje návštěvou D1 a nepřetržitě až do poslední plánované návštěvy v této studii.
7. Mají zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit jejich pohodu, pokud se účastní studie, nebo který by mohl bránit, omezovat nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení nebo postupy, nebo který by mohl ovlivnit dodržování protokolem popsaným požadavkům.
8. Podléhají období vyloučení z jiné výzkumné studie.
9. Jsou zranitelní jedinci podle definice E6 Mezinárodní rady pro harmonizaci, tj. jsou jedinci, jejichž ochota účastnit se klinické studie může být nepatřičně ovlivněna očekáváním, ať už oprávněným či neodůvodněným, na výhody spojené s účastí nebo na odvetnou reakci od seniorů? členové hierarchie v případě odmítnutí účasti.