Sicurezza ed efficacia preliminare di BNT314 con o senza un inibitore del checkpoint immunitario nei pazienti affetti da cancro con tumori solidi maligni

Criterio di inclusione:

1. Avere la capacità di fornire volontariamente il consenso informato firmando e datando il modulo di consenso informato (ICF) prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le restrizioni sullo stile di vita e altri requisiti dello studio. Ciò include che siano in grado di comprendere e seguire le istruzioni relative allo studio.
3. Hanno ≥ 18 anni di età al momento della prestazione del consenso informato.
4. Avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
5. Avere un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
6. Avere un punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1 allo screening.

7. Avere un'adeguata funzione di coagulazione allo screening come determinato da:

   • Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina ≤1,5 ​​× limite superiore normale (ULN; a meno che non si utilizzino anticoagulanti terapeutici con valori all'interno della finestra terapeutica).
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5 ​​× ULN (a meno che non si tratti di anticoagulanti terapeutici con valori all'interno della finestra terapeutica).

8. Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo/ematologica allo screening come determinato da:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L (≥1500/μL) (i pazienti non possono utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti o il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi per raggiungere questi livelli di ANC negli ultimi 7 giorni).
   • Conta piastrinica ≥100 × 10^9/L (≥100.000/μL).
   • Emoglobina ≥ 9 g/dl.
   • Eventuali trasfusioni di sangue ≤28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio dovranno essere documentate.

9. Avere una funzione epatica adeguata allo screening come determinata da:

   • Bilirubina totale (Tbili) ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i pazienti con livelli di Tbili >1,5 × ULN. Eccezione per i pazienti in monoterapia: i pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una Tbili <3 mg/dL e una bilirubina diretta ≤ULN.
   • Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤2,5 ULN per pazienti con o senza metastasi epatiche.
   • Albumina ≥ 30 g/l.
10. Avere una funzione renale adeguata allo screening determinata dalla velocità di filtrazione glomerulare ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 secondo l'equazione abbreviata Modification of Diet in Renal Disease.
11. Avere un'adeguata funzione pancreatica allo screening determinata dall'amilasi e dalla lipasi sieriche senza segni e sintomi di pancreatite.
12. I pazienti in età fertile (POCBP) devono avere un test della beta gonadotropina corionica umana nelle urine e nel siero negativo allo screening. Le pazienti in postmenopausa o sterilizzate in modo permanente (verificate dalle cartelle cliniche) non saranno considerate POCBP e pertanto non saranno tenute a sottoporsi a test di gravidanza.
13. Il POCBP deve accettare di praticare una forma di contraccezione altamente efficace e di richiedere ai propri partner maschi di utilizzare preservativi con un agente spermicida, a partire dalla Visita D1 e successivamente fino a 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultimo trattamento in studio.
14. Il POCBP deve accettare di non donare ovociti (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio, a partire dalla Visita D1 e successivamente fino a 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultimo trattamento in studio.
15. I maschi sessualmente attivi e che non hanno subito una vasectomia o un'orchiectomia bilaterale devono accettare di utilizzare preservativi con un agente spermicida e di richiedere alle loro partner di praticare una forma di contraccezione altamente efficace durante lo studio, a partire dalla Visita D1 e successivamente fino a 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultimo trattamento in studio.
16. Gli uomini devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma, a partire dalla Visita D1 e successivamente fino a 120 giorni (un ciclo di sperma) dopo aver ricevuto l'ultimo trattamento in studio.
17. I pazienti devono avere un tumore solido maligno avanzato confermato istologicamente, aver manifestato progressione della malattia durante o dopo la terapia standard, oppure essere intolleranti o non idonei alla terapia standard (solo per la parte di aumento della dose in monoterapia).

I criteri di inclusione specifici per indicazioni tumorali selezionate possono applicarsi solo alla terapia di combinazione SRI e alle parti dello studio di espansione della dose.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che presentano malattie intercorrenti incontrollate, incluse ma non limitate a:

   • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento con terapia antinfettiva somministrata meno di due settimane prima della prima dose.
   • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association), angina pectoris instabile o aritmia cardiaca sintomatica non trattata. Saranno ammessi casi di aritmia cardiaca/fibrillazione atriale trattata e/o asintomatica.
   • Storia di trombosi arteriosa o embolia polmonare entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
   • Storia di infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
   • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mm Hg, nonostante una gestione medica ottimale.
   • Intervallo QTc prolungato al basale di ≥470 millisecondi utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia.
   • Evidenza in corso o recente (entro un anno dallo screening) di significativa malattia autoimmune che ha richiesto il trattamento con trattamenti immunosoppressori sistemici, che può suggerire il rischio di eventi avversi immuno-correlati (irAE).
   • Anamnesi di irAE di grado 3 o superiore che hanno portato all'interruzione del trattamento con un inibitore del checkpoint. Un paziente con irAE inferiori al grado 3 che hanno portato alla sospensione deve essere discusso con lo sponsor. Possono essere discussi anche gli irAE di grado 3 che si sono completamente ripresi.
   • Anamnesi di malattia epatica cronica (ad es. Epatite alcolica o steatoepatite non alcolica, epatite correlata a farmaci o autoimmune) o evidenza di cirrosi epatica.
   • Verrà esclusa la storia di malformazione artero-venosa intracerebrale (shunt), aneurisma cerebrale non trattato, compressione del midollo spinale (da malattia), meningite carcinomatosa o ictus.
   • Storia di pancreatite acuta o cronica di qualsiasi eziologia entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
   • Evidenza di malattia polmonare interstiziale.
   • Polmonite in corso o storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi.
   • Verrà escluso un attacco ischemico transitorio meno di un mese prima dello screening.
   • Storia di metastasi al cervello/sistema nervoso centrale (SNC). Saranno esclusi i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale instabili o sintomatiche recentemente identificate o note. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono ammessi a condizione che le lesioni siano radiologicamente stabili (ovvero senza evidenza di progressione) per almeno 28 giorni mediante ripetizione dell'imaging, l'ultima imaging eseguita al massimo 6 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.
   • Saranno escluse ferite gravi che non guariscono, ulcere cutanee (di qualsiasi grado) o fratture ossee.
   • Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano la partecipazione del paziente a questo studio clinico (ad esempio, pancreatite acuta o cronica, epatite attiva). Immunodeficienze primarie note, cellulari (ad es. sindrome di DiGeorge, immunodeficienza combinata grave [SCID] negativa per le cellule T o immunodeficienze combinate di cellule T e B (ad es. SCID negativa per cellule T e B, sindrome di Wiskott Aldrich, atassia telangiectasia, immunodeficienza comune variabile).
   • Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della firma dell'ICF, a meno che non si sia completamente ripreso dall'intervento, a giudizio dello sperimentatore.

2. Terapia precedente:

   • Radioterapia entro 14 giorni prima della prima somministrazione di BNT314. Sarà consentita la radioterapia palliativa, ma non per colpire le lesioni.
   • Qualsiasi trattamento mirato alla molecola di adesione delle cellule epiteliali o al 4-1BB.
   • Trattamento con un agente antitumorale entro 4 settimane o per terapie sistemiche dopo almeno cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia la più breve, prima della somministrazione del trattamento in studio.
   • Il paziente ha ricevuto qualsiasi agente sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 28 giorni prima della prima dose pianificata di BNT314 o è attualmente arruolato in uno studio interventistico. I pazienti che si trovano nella fase di follow-up di uno studio interventistico possono partecipare se non hanno ricevuto un agente sperimentale entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose di BNT314.
   • Il paziente presenta una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima dose di BNT314. Gli steroidi per via inalatoria o topica e gli steroidi sostitutivi surrenali o ipofisari > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
   • Il paziente ha ricevuto supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti o granulociti/macrofagi (G-CSF/GM-CSF) nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione di BNT314 o è cronicamente dipendente dalle trasfusioni; Il G-CSF e altri fattori ematopoietici possono essere utilizzati nella gestione della tossicità acuta (come la neutropenia febbrile) o a scopo profilattico, quando clinicamente indicato, a discrezione dello sperimentatore.
   • Ricevuto qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
3. Qualsiasi test positivo per l'epatite B (definito come positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o il DNA del virus dell'epatite B), indicante un'infezione acuta o cronica.
4. Qualsiasi test positivo per l'epatite C (definito come positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C o per l'RNA del virus dell'epatite C), indicante un'infezione acuta o cronica.
5. Dipendenza da alcol nota entro 6 mesi dall'arruolamento in questo studio.
6. Arruolamento pianificato in un altro studio su un IMP, a partire dalla visita D1 e ininterrottamente fino all'ultima visita pianificata in questo studio.
7. Avere una condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere il loro benessere se partecipassero allo studio, o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni o le procedure specificate dal protocollo, o che potrebbe influire sull'aderenza ai requisiti descritti nel protocollo.
8. Sono soggetti a periodi di esclusione da un altro studio sperimentale.
9. Sono individui vulnerabili secondo la definizione E6 del Consiglio Internazionale per l'Armonizzazione, vale a dire sono individui la cui disponibilità a partecipare a uno studio clinico può essere indebitamente influenzata dall'aspettativa, giustificata o meno, di benefici associati alla partecipazione o di una risposta di ritorsione da parte dei dirigenti? membri di una gerarchia in caso di rifiuto di partecipazione.