Seguridad y eficacia preliminar de BNT314 con o sin un inhibidor del punto de control inmunológico en pacientes con cáncer con tumores sólidos malignos

Criterios de inclusión:

1. Tener la capacidad de dar voluntariamente consentimiento informado firmando y fechando el formulario de consentimiento informado (ICF) antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas programadas, el cronograma de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las restricciones de estilo de vida y otros requisitos del estudio. Esto incluye que sean capaces de comprender y seguir instrucciones relacionadas con el estudio.
3. Tener ≥18 años de edad al momento de otorgar el consentimiento informado.
4. Tener una enfermedad medible según RECIST v1.1.
5. Tener una esperanza de vida de >3 meses.
6. Tener una puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 en el momento de la selección.

7. Tener una función de coagulación adecuada en el momento del cribado según lo determine:

   • Relación normalizada internacional o tiempo de protrombina ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN; a menos que estén tomando anticoagulantes terapéuticos con valores dentro de la ventana terapéutica).
   • Tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 ​​× LSN (a menos que esté tomando anticoagulantes terapéuticos con valores dentro de la ventana terapéutica).

8. Tener una función hematológica/de médula ósea adecuada en el momento del examen, según lo determine:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/L (≥1500/μL) (los pacientes no pueden usar factor estimulante de colonias de granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos para alcanzar estos niveles de RAN en los últimos 7 días).
   • Recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L (≥100.000/μL).
   • Hemoglobina ≥9 g/dL.
   • Se debe documentar cualquier transfusión de sangre ≤28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

9. Tener una función hepática adecuada en el momento del cribado según lo determine:

   • Bilirrubina total (Tbili) ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤LSN para pacientes con niveles de Tbili >1,5 × LSN. Excepción para pacientes en monoterapia: los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener un Tbili <3 mg/dL y bilirrubina directa ≤LSN.
   • Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤2,5 LSN para pacientes con o sin metástasis hepáticas.
   • Albúmina ≥30 g/L.
10. Tener una función renal adecuada en el momento del cribado, según lo determinado por una tasa de filtración glomerular ≥45 ml/min/1,73. m^2 según la ecuación abreviada de Modificación de la dieta en la enfermedad renal.
11. Tener una función páncreas adecuada en el momento de la selección según lo determinado por la amilasa y lipasa séricas sin signos ni síntomas de pancreatitis.
12. Los pacientes en edad fértil (POCBP) deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta en orina y suero negativa en el momento de la selección. Las pacientes posmenopáusicas o esterilizadas permanentemente (verificadas mediante registros médicos) no se considerarán POCBP y, por lo tanto, no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo.
13. POCBP debe aceptar practicar un método anticonceptivo altamente eficaz y exigir a sus parejas masculinas que utilicen condones con un agente espermicida, comenzando en la Visita D1 y posteriormente hasta 120 días después de recibir el último tratamiento del estudio.
14. POCBP debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio, comenzando en la Visita D1 y posteriormente hasta 120 días después de recibir el último tratamiento del estudio.
15. Los hombres que son sexualmente activos y no se han sometido a una vasectomía u orquidectomía bilateral deben aceptar usar condones con un agente espermicida y exigir a sus parejas femeninas que practiquen una forma altamente efectiva de anticoncepción durante el estudio, comenzando en la Visita D1 y posteriormente hasta los 120 días. después de recibir el último tratamiento del estudio.
16. Los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma, comenzando en la Visita D1 y posteriormente hasta 120 días (un ciclo de esperma) después de recibir el último tratamiento del estudio.
17. Los pacientes deben tener un tumor sólido maligno avanzado histológicamente confirmado, haber experimentado progresión de la enfermedad durante o después de la terapia estándar, o ser intolerantes o no elegibles para la terapia estándar (solo para la parte de aumento de dosis de monoterapia).

Los criterios de inclusión específicos para indicaciones tumorales seleccionadas pueden aplicarse solo para las partes del estudio de terapia combinada SRI y expansión de dosis.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que tienen enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen, entre otras:

   • Infección activa o en curso que requiera tratamiento con terapia antiinfecciosa administrada menos de dos semanas antes de la primera dosis.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Grado III o IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York), angina de pecho inestable o arritmia cardíaca sintomática no tratada. Se permitirá arritmia cardíaca/fibrilación auricular tratada y/o asintomática.
   • Antecedentes de trombosis arterial o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica ≥160 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥100 mm Hg, a pesar del tratamiento médico óptimo.
   • Intervalo QTc prolongado al inicio del estudio de ≥470 milisegundos utilizando la fórmula de corrección del QT de Fridericia.
   • Evidencia actual o reciente (dentro del año posterior a la detección) de enfermedad autoinmune significativa que requirió tratamiento con tratamientos inmunosupresores sistémicos, lo que puede sugerir riesgo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (iraE).
   • Antecedentes de IRAE de grado 3 o superior que condujeron a la interrupción del tratamiento con un inhibidor de punto de control. Un paciente con irAE por debajo de Grado 3 que haya llevado a la interrupción del tratamiento debe ser discutido con el patrocinador. También se pueden analizar las irAE de grado 3 que se han recuperado por completo.
   • Antecedentes de enfermedad hepática crónica (p. ej., hepatitis alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis autoinmune o relacionada con fármacos) o evidencia de cirrosis hepática.
   • Se excluirán antecedentes de malformación arteriovenosa intracerebral no tratada (derivaciones), aneurisma cerebral no tratado, compresión de la médula espinal (por enfermedad), meningitis carcinomatosa o accidente cerebrovascular.
   • Historia de pancreatitis aguda o crónica de cualquier etiología dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
   • Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.
   • Neumonitis en curso o antecedentes de neumonitis no infecciosa que haya requerido esteroides.
   • Se excluirá el ataque isquémico transitorio menos de un mes antes del cribado.
   • Historia de metástasis en el cerebro o el sistema nervioso central (SNC). Se excluirán los pacientes con metástasis en el SNC recién identificadas o conocidas, inestables o sintomáticas. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas siempre que las lesiones sean radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión) durante al menos 28 días mediante imágenes repetidas; la última imagen se realizó como máximo 6 semanas antes del Ciclo 1, Día 1.
   • Se excluirán heridas graves que no cicatrizan, úlceras cutáneas (de cualquier grado) o fracturas óseas.
   • Otra afección médica concurrente grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en este estudio clínico (p. ej., pancreatitis aguda o crónica, hepatitis activa). Inmunodeficiencias primarias conocidas, ya sean celulares (p. ej., síndrome de DiGeorge, inmunodeficiencia combinada grave [SCID] de células T negativas o inmunodeficiencias combinadas de células T y B (p. ej., SCID de células T y B negativas, síndrome de Wiskott Aldrich, ataxia telangiectasia, inmunodeficiencia común variable).
   • Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la firma del ICF a menos que se haya recuperado completamente de la cirugía en opinión del investigador.

2. Terapia previa:

   • Radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera administración de BNT314. Se permitirá la radioterapia paliativa, pero no dirigida a las lesiones.
   • Cualquier tratamiento dirigido a moléculas de adhesión de células epiteliales o 4-1BB.
   • Tratamiento con un agente anticancerígeno dentro de las 4 semanas o para terapias sistémicas después de al menos cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes de la administración del tratamiento del estudio.
   • El paciente ha recibido algún agente en investigación (incluidas vacunas en investigación) o ha utilizado un dispositivo médico invasivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis planificada de BNT314 o está actualmente inscrito en un estudio de intervención. Los pacientes que se encuentran en la fase de seguimiento de un estudio de intervención pueden participar si no han recibido un agente en investigación dentro de los 28 días (o cinco vidas medias, lo que sea más largo) de la primera dosis de BNT314.
   • El paciente tiene una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de BNT314. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y los esteroides de reemplazo suprarrenal o pituitario >10 mg diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
   • El paciente ha recibido apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos o granulocitos/macrófagos (G-CSF/GM-CSF) en las 2 semanas anteriores a la primera administración de BNT314 o depende crónicamente de transfusiones; El G-CSF y otros factores hematopoyéticos se pueden utilizar en el tratamiento de la toxicidad aguda (como la neutropenia febril) o de forma profiláctica, cuando esté clínicamente indicado a criterio del investigador.
   • Recibió cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Cualquier prueba positiva para hepatitis B (definida como positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el ADN del virus de la hepatitis B), que indique una infección aguda o crónica.
4. Cualquier prueba positiva para hepatitis C (definida como positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o ARN del virus de la hepatitis C), que indique una infección aguda o crónica.
5. Dependencia de alcohol conocida dentro de los 6 meses de inscripción en este estudio.
6. Inscripción planificada en otro estudio de un IMP, comenzando después de la Visita D1 y de forma continua hasta la última visita planificada en este estudio.
7. Tener una condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, podría comprometer su bienestar si participa en el estudio, o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones o procedimientos especificados en el protocolo, o que podría afectar la adherencia. a los requisitos descritos en el protocolo.
8. Están sujetos a períodos de exclusión de otro estudio de investigación.
9. Son personas vulnerables según la definición E6 del Consejo Internacional de Armonización, es decir, son personas cuya voluntad de participar en un estudio clínico puede verse indebidamente influenciada por la expectativa, justificada o no, de beneficios asociados con la participación, o de una respuesta de represalia por parte de personas mayores. miembros de una jerarquía en caso de negativa a participar.