Segurança e eficácia preliminar do BNT314 com ou sem um inibidor de checkpoint imunológico em pacientes com câncer com tumores sólidos malignos

Critério de inclusão:

1. Ter a capacidade de dar consentimento informado voluntariamente, assinando e datando o formulário de consentimento informado (CIF) antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Estão dispostos e são capazes de cumprir as visitas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, restrições de estilo de vida e outros requisitos do estudo. Isso inclui que eles sejam capazes de compreender e seguir as instruções relacionadas ao estudo.
3. Ter ≥18 anos de idade no momento de dar o consentimento informado.
4. Ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
5. Ter uma expectativa de vida superior a 3 meses.
6. Ter pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 na triagem.

7. Ter função de coagulação adequada na triagem, conforme determinado por:

   • Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina ≤1,5 ​​× limite superior normal (LSN; a menos que estejam em uso de anticoagulantes terapêuticos com valores dentro da janela terapêutica).
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 ​​× LSN (a menos que em uso de anticoagulantes terapêuticos com valores dentro da janela terapêutica).

8. Ter função hematológica/medula óssea adequada na triagem, conforme determinado por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L (≥1500/μL) (os pacientes não podem usar fator estimulador de colônias de granulócitos ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos para atingir esses níveis de ANC nos últimos 7 dias).
   • Contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L (≥100.000/μL).
   • Hemoglobina ≥9 g/dL.
   • Quaisquer transfusões de sangue ≤28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo devem ser documentadas.

9. Ter função hepática adequada na triagem, conforme determinado por:

   • Bilirrubina total (Tbili) ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ULN para pacientes com níveis de Tbili >1,5 × LSN. Exceção para pacientes em monoterapia: pacientes com síndrome de Gilbert devem ter Tbili <3 mg/dL e bilirrubina direta ≤ULN.
   • Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤2,5 LSN para pacientes com ou sem metástases hepáticas.
   • Albumina ≥30 g/L.
10. Ter função renal adequada na triagem, conforme determinado pela taxa de filtração glomerular ≥45 mL/min/1,73 m^2 de acordo com a equação abreviada de Modificação da Dieta na Doença Renal.
11. Ter função pancreática adequada na triagem, conforme determinado pela amilase e lipase sérica, sem sinais e sintomas de pancreatite.
12. Pacientes com potencial para engravidar (POCBP) devem ter urina e teste de gonadotrofina coriônica humana beta sérica negativos na triagem. Pacientes na pós-menopausa ou esterilizadas permanentemente (verificadas por registros médicos) não serão consideradas POCBP e, portanto, não serão obrigadas a realizar testes de gravidez.
13. O POCBP deve concordar em praticar uma forma altamente eficaz de contracepção e exigir que seus parceiros masculinos usem preservativos com agente espermicida, começando na Visita D1 e depois até 120 dias após receber o último tratamento do estudo.
14. O POCBP deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo, começando na Visita D1 e posteriormente até 120 dias após receber o último tratamento do estudo.
15. Homens que são sexualmente ativos e não fizeram vasectomia bilateral ou orquidectomia devem concordar em usar preservativos com agente espermicida e exigir que suas parceiras pratiquem uma forma altamente eficaz de contracepção durante o estudo, começando na Visita D1 e depois até 120 dias depois de receber o último tratamento do estudo.
16. Os homens devem estar dispostos a abster-se da doação de esperma, começando na Visita D1 e depois até 120 dias (um ciclo de esperma) após receber o último tratamento do estudo.
17. Os pacientes devem ter um tumor sólido maligno avançado confirmado histologicamente, tendo apresentado progressão da doença durante ou após a terapia padrão, ou eram intolerantes ou não elegíveis para a terapia padrão (apenas para a parte de aumento da dose de monoterapia).

Os critérios de inclusão específicos para indicações tumorais selecionadas podem ser aplicados apenas para a terapia combinada SRI e partes de expansão de dose do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que apresentam doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a:

   • Infecção contínua ou ativa que requer tratamento com terapia anti-infecciosa administrada menos de duas semanas antes da primeira dose.
   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Grau III ou IV conforme classificação pela New York Heart Association), angina de peito instável ou arritmia cardíaca sintomática não tratada. Arritmia cardíaca/fibrilação atrial tratada e/ou assintomática será permitida.
   • História de trombose arterial ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
   • História de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
   • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica ≥160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mm Hg, apesar do tratamento médico ideal.
   • Intervalo QTc prolongado na linha de base ≥470 milissegundos usando a fórmula de correção QT de Fridericia.
   • Evidência contínua ou recente (dentro de um ano após a triagem) de doença autoimune significativa que exigiu tratamento com tratamentos imunossupressores sistêmicos, o que pode sugerir risco de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (IRAEs).
   • História de irAEs de Grau 3 ou superior que levaram à descontinuação do tratamento de um inibidor de checkpoint. Um paciente com irAEs abaixo do Grau 3 que levou à descontinuação deve ser discutido com o patrocinador. Os irAEs de grau 3 que se recuperaram totalmente também podem ser discutidos.
   • História de doença hepática crônica (por exemplo, hepatite alcoólica ou esteatohepatite não alcoólica, hepatite autoimune ou relacionada a medicamentos) ou evidência de cirrose hepática.
   • História de malformação arteriovenosa intracerebral não tratada (shunts), aneurisma cerebral não tratado, compressão da medula espinhal (por doença), meningite carcinomatosa ou acidente vascular cerebral serão excluídos.
   • História de pancreatite aguda ou crônica de qualquer etiologia nas 6 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
   • Evidência de doença pulmonar intersticial.
   • Pneumonite em curso ou história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides.
   • Será excluído ataque isquêmico transitório menos de um mês antes da triagem.
   • História de metástases cerebrais/sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases do SNC instáveis ​​ou sintomáticas recentemente identificadas ou conhecidas serão excluídas. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas são permitidos, desde que as lesões sejam radiologicamente estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão) por pelo menos 28 dias por repetição de imagens, sendo as últimas imagens realizadas no máximo 6 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.
   • Feridas graves que não cicatrizam, úlceras de pele (de qualquer grau) ou fratura óssea serão excluídas.
   • Outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, no julgamento do investigador, contraindicaria a participação do paciente neste estudo clínico (por exemplo, pancreatite aguda ou crônica, hepatite ativa). Imunodeficiências primárias conhecidas, sejam celulares (por exemplo, síndrome de DiGeorge, imunodeficiência combinada grave negativa para células T [SCID] ou imunodeficiências combinadas de células T e B (por exemplo, SCID negativa para células T e B, síndrome de Wiskott Aldrich, ataxia telangiectasia, imunodeficiência comum variável).
   • Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da assinatura do TCLE, a menos que esteja totalmente recuperado da cirurgia na opinião do investigador.

2. Terapia prévia:

   • Radioterapia nos 14 dias anteriores à primeira administração de BNT314. A radioterapia paliativa será permitida, mas não para atingir as lesões.
   • Qualquer tratamento direcionado à molécula de adesão de células epiteliais ou 4-1BB.
   • Tratamento com um agente anticancerígeno dentro de 4 semanas ou para terapias sistêmicas após pelo menos cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais curto, antes da administração do tratamento em estudo.
   • O paciente recebeu qualquer agente experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 28 dias antes da primeira dose planejada de BNT314 ou está atualmente inscrito em um estudo intervencionista. Os pacientes que estão na fase de acompanhamento de um estudo intervencionista podem participar se não tiverem recebido um agente experimental dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for mais longo) da primeira dose de BNT314.
   • O paciente tem uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a primeira dose de BNT314. Esteroides inalados ou tópicos e esteroides de reposição adrenal ou hipofisário >10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
   • O paciente recebeu suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos/macrófagos (G-CSF/GM-CSF) dentro de 2 semanas antes da primeira administração de BNT314 ou é cronicamente dependente de transfusão; O G-CSF e outros fatores hematopoiéticos podem ser usados ​​no tratamento da toxicidade aguda (como neutropenia febril) ou profilaticamente, quando clinicamente indicado, a critério do investigador.
   • Recebeu qualquer vacina viva 30 dias antes do início do tratamento do estudo.
3. Qualquer teste positivo para hepatite B (definido como positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou DNA do vírus da hepatite B), indicando infecção aguda ou crônica.
4. Qualquer teste positivo para hepatite C (definido como positivo para anticorpo do vírus da hepatite C ou RNA do vírus da hepatite C), indicando infecção aguda ou crônica.
5. Dependência de álcool conhecida dentro de 6 meses de inscrição neste estudo.
6. Inscrição planejada em outro estudo de um ME, começando após a Visita D1 e continuamente até a última visita planejada neste estudo.
7. Ter uma condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, possa comprometer seu bem-estar se participar do estudo, ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações ou procedimentos especificados pelo protocolo, ou que possa impactar a adesão aos requisitos descritos pelo protocolo.
8. Estão sujeitos a períodos de exclusão de outro estudo investigacional.
9. São indivíduos vulneráveis, de acordo com a definição E6 do Conselho Internacional de Harmonização, ou seja, são indivíduos cuja disposição de participar de um estudo clínico pode ser indevidamente influenciada pela expectativa, justificada ou não, de benefícios associados à participação, ou de uma resposta retaliatória de seniores membros de uma hierarquia em caso de recusa em participar.