PLX038 i primære sentralnervesystemsvulster som inneholder MYC- eller MYCN-forsterkninger

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet av NCI Laboratory of Pathology (LP) primær sentralnervesystem (CNS) tumor med en av følgende diagnoser:

  • Kohortfase I: Enhver tilbakevendende eller progressiv primær CNS-svulst, uavhengig av molekylære egenskaper.
  • Kohortfase IIA: Nydiagnostisert MYCN-amplifisert ependymom etter operasjon og stråling.

  • Kohortfase IIB:

    • Tilbakevendende eller progressiv MYCN-amplifisert ependymom, OR
    • Tilbakevendende eller progressiv medulloblastom med MYC- eller MYCN-amplifikasjoner
  • Kohortfase IIC: Enhver annen tilbakevendende eller progressiv primær CNS-svulst med MYC- eller MYCN-amplifikasjoner.

MERK 1: Tilbakefall eller progresjon kan involvere CNS, ekstra CNS eller begge deler.

MERK 2: Tilstedeværelsen av MYCN- eller MYC-forsterkning vil bli bestemt av NSR-enhet (via neste generasjons sekvenseringspanel TSO500) og terskelen for MYCN- eller MYC-forsterkning for kvalifiseringsformål er en foldendring (FC) på >= 2,5X (5 kopier) ) med et minste tumorinnhold på 20 %.

• Deltakerne må ha arkivert tumorvev (enten en blokk eller 20 formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) ufargede objektglass) tilgjengelig for NCI LP-gjennomgang og bekreftelse av diagnose:

  • Kohorter Fase I, Fase IIB og Fase IIC: tumorvev oppnådd på et hvilket som helst tidspunkt før initiering av prøvebehandling, men fortrinnsvis fra siste kirurgiske reseksjon før initiering av studiebehandling.
  • Kohortfase IIA: tumorvev oppnådd ved opprinnelig diagnose.
• Deltakere i kohortfase IIA må ha fullført operasjon etterfulgt av stråling minst 4 uker og ikke mer enn 10 uker fra siste stråledose før studiebehandlingsstart.
• Deltakere i kohorter fase I, fase IIB og fase IIC må ha fullført tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller stråling minst 4 uker før studiebehandlingsstart (minst 6 uker hvis det siste regimet inkluderte lomustine (CCNU) eller carmustine (BCNU); kl. minst 3 uker hvis det siste regimet inkluderte bevacizumab; minst 5 halveringstider hvis det siste regimet inkluderte et eller flere undersøkelsesmidler. Deltakere som tidligere er behandlet med PHOTON-stråling til minst 2 segmenter av ryggraden må ha fullført stråling minst 12 måneder før studiebehandlingen starter.
• Alder >= 18 år.
• Karnofsky >= 70 % (Bryr seg selv, ute av stand til å fortsette normal aktivitet eller gjøre aktivt arbeid.) MERK: Deltakere med alvorlig paraparese/paraplegi som trenger minimalt med hjelp til egenomsorg på grunn av deres motoriske underskudd, men ellers er funksjonelt uavhengige, vil være kvalifisert.

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter >4=3000/mikroliter
  • absolutt nøytrofiltall >1500/mikroliter
  • blodplater >100 000/mikroliter
  • hemoglobin >= 9 g/dL (kan transfunderes innen 2 uker før behandling for å oppnå dette nivået)
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • aspartataminotransferase (AST) / alaninaminotransferase (ALT) <2,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER estimert glomerulær filtrathastighet (eGFR) ved bruk av epidemiologisk samarbeid med kronisk nyresykdom) (CKD-EPI) ligning: innenfor normale institusjonelle grenser ELLER >= 60 ml/min/1,73 m^2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn må godta å bruke effektiv prevensjon (barriere, hormonell prevensjon, intrauterin enhet (IUD), kirurgisk sterilisering for kvinner, barriere, kirurgisk sterilisering for menn) ved studiestart, i løpet av varigheten av studiebehandling og inntil 6 måneder (kvinner) og 3 måneder (menn) etter siste dose studiebehandling.
• Ammende deltakere må være villige til å avbryte amming fra studiebehandlingsstart til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Evne til å selvrapportere symptomer og fysisk funksjon som bestemt ved vurdering av det kliniske teamet utført ved screening.
• Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Historie med allergiske reaksjoner på forbindelser med lignende kjemisk sammensetning som PLX038.
• Større operasjon innen 2 uker før studiebehandlingsstart. MERK: Operasjonen anses som større hvis en mesenkymal barriere åpnes (pleuralhulen, bukhinnen, hjernehinnene).
• Deltakere som trenger behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A eller med UGT1A1-hemmere i løpet av den planlagte perioden med undersøkelsesbehandling med PLX038. Lister inkludert medisiner og stoffer kjent eller med potensial til å interagere med CYP3A eller UGT1A1 er gitt på https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors -og indusere.
• Anamnese med behandling med pegylerte topoisomerasehemmere.
• Anamnese med behandling med PHOTON kraniospinal bestråling (CSI).
• Deltakere med historie med homozygot for UGT1A1*28-variantallelen med sterkt redusert UGT1A1-aktivitet.
• Deltakere positive for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt C-virus (HCV) og hepatitt B-virus (HBV).
• Graviditet (bekreftet med beta humant koriongonadotropin (beta-HCG) serum eller uringraviditetstest utført hos kvinner i fertil alder ved screening).
• Deltakere som ikke kan ha MR.
• Tidligere eller samtidig malignitet med mindre dens naturlige historie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet (https://deainfo.nci.nih.gov/advisory/ctac/1117/4-JournalClinicalOncology. pdf, https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/docs/CTEP_Broadened_Eligibility_Criteria_Guidance.pdf)
• Ukontrollert interkurrent sykdom evaluert etter historie, vekt og fysisk undersøkelse som ville begrense overholdelse av studiekrav.