PLX038 en tumores primarios del sistema nervioso central que contienen amplificaciones MYC o MYCN

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los participantes deben tener un tumor del sistema nervioso central (SNC) primario confirmado histológicamente por el Laboratorio de Patología (LP) del NCI con uno de los siguientes diagnósticos:

  • Cohorte Fase I: cualquier tumor primario del SNC recurrente o progresivo, independientemente de las características moleculares.
  • Cohorte Fase IIA: Ependimoma amplificado MYCN recién diagnosticado después de cirugía y radiación.

  • Cohorte Fase IIB:

    • Ependimoma amplificado por MYCN recurrente o progresivo, O
    • Meduloblastoma recurrente o progresivo con amplificaciones de MYC o MYCN
  • Cohorte Fase IIC: cualquier otro tumor primario del SNC recurrente o progresivo con amplificaciones de MYC o MYCN.

NOTA 1: La recurrencia o progresión puede afectar al SNC, al SNC adicional o a ambos.

NOTA 2: La presencia de amplificación MYCN o MYC será determinada por el dispositivo NSR (a través del panel de secuenciación TSO500 de próxima generación) y el umbral de amplificación MYCN o MYC para fines de elegibilidad es un cambio de veces (FC) de >= 2,5X (5 copias ) con un contenido tumoral mínimo del 20%.

• Los participantes deben tener tejido tumoral de archivo (ya sea un bloque o 20 portaobjetos sin teñir fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE)) disponibles para la revisión de LP del NCI y la confirmación del diagnóstico:

  • Cohortes Fase I, Fase IIB y Fase IIC: tejido tumoral obtenido en cualquier momento antes del inicio del tratamiento del estudio, pero preferiblemente de la resección quirúrgica más reciente antes del inicio del tratamiento del estudio.
  • Cohorte Fase IIA: tejido tumoral obtenido en el momento del diagnóstico original.
• Los participantes en la Cohorte Fase IIA deben haber completado la cirugía seguida de radiación al menos 4 semanas y no más de 10 semanas desde la última dosis de radiación antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los participantes en las cohortes Fase I, Fase IIB y Fase IIC deben haber completado quimioterapia o radiación citotóxica previa al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (al menos 6 semanas si el último régimen incluyó lomustina (CCNU) o carmustina (BCNU); al menos al menos 3 semanas si el último régimen incluyó bevacizumab; al menos 5 vidas medias si el último régimen incluyó algún agente en investigación. Los participantes tratados previamente con radiación PHOTON en al menos 2 segmentos de la columna deben haber completado la radiación al menos 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Edad >= 18 años.
• Karnofsky >= 70% (Se preocupa por sí mismo, incapaz de realizar una actividad normal o realizar un trabajo activo). NOTA: Serán elegibles los participantes con paraparesia/paraplejía grave que necesiten una asistencia mínima para el autocuidado debido a su déficit motor pero que, por lo demás, sean funcionalmente independientes.

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • leucocitos >4=3.000/microlitro
  • recuento absoluto de neutrófilos >1.500/microlitro
  • plaquetas >100.000/microlitro
  • hemoglobina >= 9 g/dL (se puede transfundir dentro de las 2 semanas previas al tratamiento para alcanzar este nivel)
  • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales.
  • aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) <2,5 X límite superior normal institucional (LSN)
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales O tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) utilizando la ecuación de colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica) (CKD-EPI): dentro de los límites institucionales normales O >= 60 ml/min/1,73 m^2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces (barrera, anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino (DIU), esterilización quirúrgica para mujeres, barrera, esterilización quirúrgica para hombres) al ingresar al estudio, durante la duración de tratamiento del estudio y hasta 6 meses (mujeres) y 3 meses (hombres) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Las participantes que amamantan deben estar dispuestas a suspender la lactancia materna desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad para autoinformar los síntomas y la función física según lo determine la evaluación del equipo clínico realizada en el momento de la selección.
• Los participantes deben poder comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Historial de reacciones alérgicas a compuestos de composición química similar a PLX038.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. NOTA: La cirugía se considera mayor si se abre una barrera mesenquimatosa (cavidad pleural, peritoneo, meninges).
• Participantes que requieran tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A o con inhibidores de UGT1A1 durante el período planificado de tratamiento en investigación con PLX038. Las listas que incluyen medicamentos y sustancias conocidas o con potencial de interactuar con CYP3A o UGT1A1 se proporcionan en https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors -e inductores.
• Antecedentes de tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa pegilada.
• Historia de tratamiento con irradiación craneoespinal (CSI) PHOTON.
• Participantes con antecedentes de homocigotos para el alelo variante UGT1A1*28 con actividad UGT1A1 muy reducida.
• Participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la hepatitis B (VHB).
• Embarazo (confirmado con prueba de embarazo en orina o suero de gonadotropina coriónica humana beta (beta-HCG) realizada en mujeres en edad fértil en el momento de la selección).
• Participantes que no pueden someterse a resonancias magnéticas.
• Neoplasia maligna previa o concurrente a menos que su historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación (https://deainfo.nci.nih.gov/advisory/ctac/1117/4-JournalClinicalOncology. pdf, https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/docs/CTEP_Broadened_Eligibility_Criteria_Guidance.pdf)
• Enfermedad intercurrente no controlada evaluada mediante antecedentes, peso y examen físico que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.