PLX038 在含有 MYC 或 MYCN 扩增的原发性中枢神经系统肿瘤中的应用

• 纳入标准：

• 参与者必须经 NCI 病理学实验室 (LP) 组织学证实原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤具有以下诊断之一：

  • 第一期队列：任何复发或进展的原发性中枢神经系统肿瘤，无论分子特征如何。
  • IIA 期队列：手术和放疗后新诊断的 MYCN 扩增室管膜瘤。

  • 队列 IIB 期：

    • 复发性或进行性 MYCN 扩增室管膜瘤，或
    • 伴有 MYC 或 MYCN 扩增的复发性或进行性髓母细胞瘤
  • IIC 期队列：任何其他具有 MYC 或 MYCN 扩增的复发性或进展性原发性 CNS 肿瘤。

注 1：复发或进展可能涉及中枢神经系统、额外的中枢神经系统或两者兼而有之。

注 2：MYCN 或 MYC 扩增的存在将由 NSR 设备（通过下一代测序面板 TSO500）确定，出于资格目的，MYCN 或 MYC 扩增的阈值是 >= 2.5X（5 个拷贝）的倍数变化 (FC) ），肿瘤含量最低为 20%。

• 参与者必须拥有可供 NCI LP 审查和诊断确认的存档肿瘤组织（一块或 20 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 未染色的载玻片）：

  • I期、IIB期和IIC期队列：在试验治疗开始之前的任何时间点获得的肿瘤组织，但最好是在研究治疗开始之前从最近的手术切除中获得。
  • IIA期队列：原始诊断时获得的肿瘤组织。
• IIA 期队列的参与者必须在研究治疗开始前从最后一次放疗起至少 4 周且不超过 10 周完成手术和放疗。
• I期、IIB期和IIC期队列的参与者必须在研究治疗开始前至少4周完成先前的细胞毒性化疗或放疗（如果最后一个方案包括洛莫司汀（CCNU）或卡莫司汀（BCNU），则至少6周；在如果最后一个治疗方案包括贝伐单抗，则至少 3 周；如果最后一个治疗方案包括任何研究药物，则至少 5 个半衰期。 之前接受过至少 2 个脊柱段 PHOTON 放射治疗的参与者必须在研究治疗开始前至少 12 个月完成放射治疗。
• 年龄 >= 18 岁。
• 卡诺夫斯基 >= 70%（照顾自己，无法进行正常活动或积极工作。） 注：患有严重截瘫的参与者，由于运动缺陷而需要最少的自我护理帮助，但在其他方面功能独立，将符合资格。

• 参与者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下定义：

  • 白细胞>4=3,000/微升
  • 绝对中性粒细胞计数 >1,500/微升
  • 血小板>100,000/微升
  • 血红蛋白 >= 9 g/dL（可以在治疗前 2 周内输血以达到此水平）
  • 总胆红素在正常机构限度内
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) / 丙氨酸转氨酶 (ALT) <2.5 X 机构正常上限 (ULN)
  • 肌酐在正常机构限度内或使用慢性肾病流行病学协作（CKD-EPI）方程估计肾小球滤过率（eGFR）：在正常机构限度内或> = 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常水平的参与者
• 有生育潜力的女性 (WOCBP) 和男性必须同意在研究进入期间使用有效的避孕措施（屏障、激素避孕、宫内节育器 (IUD)、女性手术绝育、男性屏障、手术绝育）研究治疗以及最后一次研究治疗后 6 个月（女性）和 3 个月（男性）。
• 母乳喂养参与者必须愿意从研究治疗开始到最后一次服用研究药物后 6 个月内停止母乳喂养。
• 自我报告症状和身体功能的能力，由临床团队在筛查时进行的评估确定。
• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 对与 PLX038 化学成分相似的化合物有过敏反应史。
• 研究治疗开始前 2 周内进行过大手术。 注：如果间质屏障打开（胸膜腔、腹膜、脑膜），则手术被认为是重大手术。
• 在 PLX038 的计划研究治疗期间需要使用强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂或 UGT1A1 抑制剂治疗的参与者。 https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors 中提供了包括已知或可能与 CYP3A 或 UGT1A1 相互作用的药物和物质的列表-和诱导剂。
• 聚乙二醇化拓扑异构酶抑制剂治疗史。
• PHOTON 颅脊髓照射 (CSI) 治疗史。
• 具有 UGT1A1*28 变异等位基因纯合史的参与者，且 UGT1A1 活性严重降低。
• 参与者的人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）呈阳性。
• 怀孕（在筛选时对育龄女性进行 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 血清或尿液妊娠试验确认）。
• 参与者无法进行 MRI 检查。
• 既往或并发恶性肿瘤，除非其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估 (https://deainfo.nci.nih.gov/advisory/ctac/1117/4-JournalClinicalOncology。 pdf, https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/docs/CTEP_Broadened_Eligibility_Criteria_Guidance.pdf）
• 通过病史、体重和体检评估不受控制的并发疾病，这将限制对研究要求的遵守。