PLX038 em tumores primários do sistema nervoso central contendo amplificações MYC ou MYCN

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os participantes devem ter confirmado histologicamente pelo tumor primário do sistema nervoso central (SNC) do Laboratório de Patologia do NCI (LP) com um dos diagnósticos abaixo:

  • Coorte Fase I: Qualquer tumor primário do SNC recorrente ou progressivo, independentemente das características moleculares.
  • Coorte Fase IIA: Ependimoma amplificado por MYCN recém-diagnosticado após cirurgia e radiação.

  • Coorte Fase IIB:

    • Ependimoma amplificado por MYCN recorrente ou progressivo, OU
    • Meduloblastoma recorrente ou progressivo com amplificações MYC ou MYCN
  • Coorte Fase IIC: Qualquer outro tumor primário do SNC recorrente ou progressivo com amplificações MYC ou MYCN.

NOTA 1: A recorrência ou progressão pode envolver SNC, SNC extra ou ambos.

NOTA 2: A presença de amplificação MYCN ou MYC será determinada pelo dispositivo NSR (por meio do painel de sequenciamento de próxima geração TSO500) e o limite de amplificação MYCN ou MYC para fins de elegibilidade é uma alteração de dobra (FC) de >= 2,5X (5 cópias ) com conteúdo tumoral mínimo de 20%.

• Os participantes devem ter tecido tumoral de arquivo (um bloco ou 20 lâminas não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE)) disponíveis para revisão do NCI LP e confirmação do diagnóstico:

  • Coortes Fase I, Fase IIB e Fase IIC: tecido tumoral obtido em qualquer ponto antes do início do tratamento em estudo, mas preferencialmente da ressecção cirúrgica mais recente antes do início do tratamento em estudo.
  • Coorte Fase IIA: tecido tumoral obtido no diagnóstico original.
• Os participantes da Coorte Fase IIA devem ter concluído a cirurgia seguida de radiação pelo menos 4 semanas e não mais do que 10 semanas a partir da última dose de radiação antes do início do tratamento do estudo.
• Os participantes das Coortes Fase I, Fase IIB e Fase IIC devem ter concluído quimioterapia ou radiação citotóxica anterior pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (pelo menos 6 semanas se o último regime incluísse lomustina (CCNU) ou carmustina (BCNU); em pelo menos 3 semanas se o último regime incluísse bevacizumabe; pelo menos 5 meias-vidas se o último regime incluísse qualquer agente(s) em investigação. Os participantes previamente tratados com radiação PHOTON em pelo menos 2 segmentos da coluna devem ter completado a radiação pelo menos 12 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Idade >= 18 anos.
• Karnofsky >= 70% (Cuida de si mesmo, incapaz de realizar atividades normais ou de realizar trabalho ativo.) NOTA: Participantes com paraparesia/paraplegia grave que precisam de assistência mínima para autocuidado devido ao seu déficit motor, mas que são funcionalmente independentes, serão elegíveis.

• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos >4=3.000/microlitro
  • contagem absoluta de neutrófilos >1.500/microlitro
  • plaquetas >100.000/microlitro
  • hemoglobina >= 9 g/dL (pode ser transfundida dentro de 2 semanas antes do tratamento para atingir este nível)
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • aspartato aminotransferase (AST) / alanina aminotransferase (ALT) <2,5 X limite superior institucional do normal (ULN)
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU taxa de filtrado glomerular estimada (TFGe) usando a equação de colaboração epidemiológica para doença renal crônica) (CKD-EPI): dentro dos limites institucionais normais OU >= 60 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção eficaz (barreira, contracepção hormonal, dispositivo intrauterino (DIU), esterilização cirúrgica para mulheres, barreira, esterilização cirúrgica para homens) no início do estudo, durante o período de tratamento do estudo e até 6 meses (mulheres) e 3 meses (homens) após a última dose do tratamento do estudo.
• Os participantes que amamentam devem estar dispostos a interromper a amamentação desde o início do tratamento do estudo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Capacidade de autorrelatar sintomas e função física conforme determinado pela avaliação da equipe clínica realizada na triagem.
• Os participantes devem ser capazes de compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• História de reações alérgicas a compostos de composição química semelhante ao PLX038.
• Cirurgia de grande porte 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. NOTA: A cirurgia é considerada de grande porte se for aberta uma barreira mesenquimal (cavidade pleural, peritônio, meninges).
• Participantes que necessitam de tratamento com inibidores fortes ou indutores de CYP3A ou com inibidores UGT1A1 durante o período planejado de tratamento experimental com PLX038. Listas incluindo medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com CYP3A ou UGT1A1 são fornecidas em https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors -e indutores.
• História de tratamento com inibidores da topoisomerase peguilada.
• História de tratamento com irradiação cranioespinhal PHOTON (CSI).
• Participantes com histórico de homozigose para o alelo variante UGT1A1*28 com atividade UGT1A1 gravemente reduzida.
• Participantes positivos para vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) e vírus da hepatite B (HBV).
• Gravidez (confirmada com teste de gravidez de soro ou urina de gonadotrofina coriônica humana beta (beta-HCG) realizado em mulheres com potencial para engravidar na triagem).
• Participantes incapazes de fazer ressonâncias magnéticas.
• Malignidade anterior ou concomitante, a menos que sua história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional (https://deainfo.nci.nih.gov/advisory/ctac/1117/4-JournalClinicalOncology. pdf, https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/docs/CTEP_Broadened_Eligibility_Criteria_Guidance.pdf)
• Doença intercorrente não controlada avaliada por história, peso e exame físico que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.