EN PROSPEKTIV, MULTISENTRUM, FASE 4-STUDIE FOR Å VURDERE SIKKERHETEN TIL TRASTUZUMAB DERUXTECAN, EN ANTI-HER2-ANTIGROPSMIDDELKONJUGAT HOS INDISKE PASIENTER MED URESEKTERBART ELLER METASTATISK HER2-POSITIVT BRYST-BRYST IMEN (STRIDE)

Inklusjonskriterier:

1 Deltaker må være >18 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.

2 Pasienter som er villige og i stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i vedlegg A, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.

3 deltakere med patologisk dokumentert brystkreft som:

• er ikke-opererbar eller metastatisk
• HER2-positivt uttrykk (IHC 3+ eller IHC 2+ med ISH-positivt) bekreftet ved laboratorievurdering innen siste 1 år etter studieregistrering.

• ble tidligere behandlet med et anti HER-2-basert regime 4 Tilstrekkelig benmargsfunksjon, innen 14 dager før påmelding, definert som:

  en. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L (administrasjon av granulocyttkolonistimulerende faktor er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering); b. Blodplateantall ≥ 100 × 109/L (blodplatetransfusjon er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering); c. Hemoglobinnivå ≥ 9,0 g/dL (Transfusjon av røde blodlegemer er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering).

  5 Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 14 dager før innmelding, definert som:

• Kreatininclearance ≥ 30 mL/min, som beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen (CLcr (mL/min) = [140 - alder (år)] × vekt (kg) {× 0,85 for kvinner}; 72 × serumkreatinin (mg) /dL) 6 Tilstrekkelig leverfunksjon innen 14 dager før innmelding, definert som:

• Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) hvis ingen levermetastaser eller < 3

  × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser ved baseline, og

• Aspartattransaminase (AST)/alanintransaminase (ALT) ≤ 3 × ULN

  7 Tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon innen 14 dager før påmelding, definert som:

• Internasjonalt normalisert ratio/protrombintid ≤ 1,5 × ULN og enten delvis tromboplastin eller aktivert partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN 8 Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjons-/fertilitetspotensial må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsform eller unngå samleie under og etter fullføring av studie og i minst 7 mnd etter siste dose trastuzumab deruxtecan. Mannlige forsøkspersoner må godta å informere alle potensielle kvinnelige partnere om at de deltar i en klinisk utprøving av et medikament som kan forårsake fødselsskader. Mannlige forsøkspersoner må også godta enten å unngå samleie eller at de og/eller kvinnelige partnere med reproduksjons-/fertilitetsevne vil bruke en svært effektiv form for prevensjon under og etter fullføring av studien og i minst 4,5 måneder etter siste dose trastuzumab deruxtecan. Metoder som anses som svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

• Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

  o Muntlig

  o Intravaginal

  o Transdermal

• Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning:

  o Muntlig

  o Injiserbar

  o Implanterbar

• Intrauterin enhet
• Intrauterint hormonfrigjørende system
• Bilateral tubal okklusjon
• Vasektomisert partner
• Fullstendig seksuell avholdenhet definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under og etter fullføring av studien og i minst 7 måneder for kvinnelige forsøkspersoner (4,5 måneder for mannlige forsøkspersoner) etter siste dose av trastuzumab deruxtecan. Ekte avholdenhet må være i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (kalender, symptomtermiske, postovulasjonsmetoder) er ikke en akseptabel prevensjonsmetode.

Ikke-fertil potensiale er definert som pre-menopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 mnd spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bekreftende). Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke 1 av prevensjonsmetodene som er skissert for kvinner i fertil alder hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2 til 4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode.

9 Mannlige forsøkspersoner må ikke fryse eller donere sæd i hele studieperioden som begynner på syklus 1 dag 1 og i minst 4,5 måneder etter den siste dosen av trastuzumab deruxtecan eller bevaring av sæd bør vurderes før innmelding i denne studien.

10 Kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere egg eller hente dem til eget bruk fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter siste dose trastuzumab deruxtecan

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med T-DXd

2. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

   1. Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding
   2. Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II til IV);
   3. Korrigert QT-intervall (QTc) forlengelse til > 470 ms (kvinner) eller >450 ms (hann);
   4. LVEF < 50 % innen 28 dager før behandlingsstart.
3. Har en historie med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

4. Ryggmargskompresjon eller klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS), definert som ubehandlet eller symptomatisk, eller som krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for å kontrollere tilknyttede symptomer.

   • Personer med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i studien.
   • Personer med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 2 uker mellom slutten av strålebehandlingen i hele hjernen og påmelding til studien.
5. Har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor enten legemiddelstoffene eller inaktive ingredienser i legemiddelet eller andre mAbs.
6. Ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler.
7. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
8. Uavklarte toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad ≤ 1 eller baseline. Forsøkspersoner med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn etter konsultasjon med sponsorens medisinske monitor eller utpekt (f.eks. grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati).
9. Terapeutisk strålebehandling eller større operasjon innen 4 uker før påmelding eller palliativ stereotaktisk strålebehandling innen 2 uker før påmelding.
10. Systemisk behandling med kreftbehandling (immunterapi [ikke-antistoffbasert terapi], retinoidbehandling eller hormonbehandling) innen 3 uker før innmelding; antistoffbasert kreftbehandling innen 4 uker før innmelding; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før randomisering; eller behandling med småmolekylære midler innen 2 uker eller 5 halveringstider før registrering, avhengig av hva som er lengst.
11. Deltakelse i en terapeutisk klinisk studie innen 3 uker før registrering (for småmolekylære midler er denne ikke-deltakelsesperioden 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst), eller nåværende deltakelse i andre undersøkelsesprosedyrer.
12. Gravid, ammer eller planlegger å bli gravid.
13. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungelidelse (dvs. lungeemboli innen 3 måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], restriktiv lungesykdom, effusjon osv.), og alle autoimmune, bindevev eller inflammatoriske lidelser med lungepåvirkning (dvs. revmatoid artritt, Sjögrens, sarkoidose osv.), eller tidligere pneumonektomi