UN ESTUDIO PROSPECTIVO, MULTICÉNTRICO, FASE 4 PARA EVALUAR LA SEGURIDAD DE TRASTUZUMAB DERUXTECAN, UN CONJUGADO DE ANTICUERPO ANTI-HER2 EN PACIENTES INDIOS CON CÁNCER DE MAMA HER2 POSITIVO O METASTÁSICO QUE HAN RECIBIDO UN RÉGIMEN ANTERIOR BASADO EN ANTI-HER2 (STRIDE)

Criterios de inclusión:

1 El participante debe tener >18 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.

2 Pacientes que estén dispuestos y sean capaces de dar un consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice A, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

3 Participantes con cáncer de mama patológicamente documentado que:

• es irresecable o metastásico
• Expresión positiva de HER2 (IHC 3+ o IHC 2+ con ISH positiva) confirmada por evaluación de laboratorio dentro del último año de inscripción al estudio.

• fue tratado previamente con un régimen basado en anti HER-2 4 Función adecuada de la médula ósea, dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, definida como:

  a. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l (no se permite la administración del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de la semana previa a la evaluación de detección); b. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (no se permite la transfusión de plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección); C. Nivel de hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (no se permite la transfusión de glóbulos rojos dentro de la semana anterior a la evaluación de detección).

  5 Función renal adecuada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, definida como:

• Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min, calculado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (CLcr (ml/min) = [140 - edad (años)] × peso (kg) {× 0,85 para mujeres}; 72 × creatinina sérica (mg /dL) 6 Función hepática adecuada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, definida como:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas o < 3

  × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas al inicio del estudio, y

• Aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 × LSN

  7 Función de coagulación sanguínea adecuada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, definida como:

• Cociente normalizado internacional/tiempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN 8 Las mujeres en edad fértil o fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante y al finalizar el estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de trastuzumab deruxtecan. Los sujetos masculinos deben aceptar informar a todas las posibles parejas femeninas que están participando en un ensayo clínico de un medicamento que puede causar defectos de nacimiento. Los sujetos masculinos también deben aceptar evitar las relaciones sexuales o que ellos y/o cualquier pareja femenina en edad fértil o en edad fértil utilizarán un método anticonceptivo altamente eficaz durante y al finalizar el estudio y durante al menos 4,5 meses después de la última dosis de trastuzumab. deruxtecano. Los métodos anticonceptivos considerados altamente eficaces incluyen:

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación:

  orales

  o intravaginal

  o Transdérmico

• Anticoncepción hormonal que sólo contiene progestágenos asociada con la inhibición de la ovulación:

  orales

  o Inyectable

  o Implantable

• Dispositivo intrauterino
• Sistema intrauterino liberador de hormonas.
• Oclusión tubárica bilateral
• Pareja vasectomizada
• Abstinencia sexual completa definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante y al finalizar el estudio y durante al menos 7 meses para mujeres (4,5 meses para hombres) después de la última dosis de trastuzumab deruxtecan. La verdadera abstinencia debe estar en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (calendario, métodos sintotérmicos, postovulación) no es un método anticonceptivo aceptable.

El potencial no fértil se define como mujeres premenopáusicas con una ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante simultánea > 40 mUI/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] es confirmatoria). Las mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico está en duda deberán utilizar uno de los métodos anticonceptivos descritos para mujeres en edad fértil si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos de 2 a 4 semanas entre el cese del tratamiento y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Tras la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin el uso de un método anticonceptivo.

9 Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma durante el período del estudio que comienza en el día 1 del ciclo 1 y durante al menos 4,5 meses después de la última dosis de trastuzumab deruxtecan o se debe considerar la preservación del esperma antes de inscribirse en este estudio.

10 Las mujeres no deben donar óvulos ni recuperarlos para su propio uso desde el momento de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la última dosis de trastuzumab deruxtecan.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con T-DXd

2. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

   1. Historial de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
   2. Historia de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association);
   3. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres);
   4. FEVI <50% dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento.
3. Tiene antecedentes de EPI/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección.

4. Compresión de la médula espinal o metástasis clínicamente activas en el sistema nervioso central (SNC), definidas como no tratadas o sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.

   • Se pueden incluir en el estudio sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas.
   • Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Deben haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia de todo el cerebro y la inscripción al estudio.
5. Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los principios activos o a los ingredientes inactivos del medicamento o a otros mAb.
6. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
7. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C.
8. Toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto al Grado ≤ 1 o al valor inicial. Los sujetos con toxicidades crónicas de Grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador después de consultar con el Monitor Médico Patrocinador o su designado (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de Grado 2).
9. Radioterapia terapéutica o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o radioterapia estereotáctica paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
10. Tratamiento sistémico con terapia contra el cáncer (inmunoterapia [terapia no basada en anticuerpos], terapia con retinoides o terapia hormonal) dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción; terapia contra el cáncer basada en anticuerpos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción; o tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la aleatorización; o tratamiento con agentes dirigidos a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias antes de la inscripción, lo que sea más largo.
11. Participación en un estudio clínico terapéutico dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción (para agentes dirigidos a moléculas pequeñas, este período de no participación es de 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo), o participación actual en otros procedimientos de investigación.
12. Embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada.
13. Compromiso pulmonar clínicamente grave resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolias pulmonares dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, enfermedad pulmonar derrame, etc.), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, enfermedad de Sjögren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa.