UNO STUDIO PROSPETTIVO MULTICENTRALE DI FASE 4 PER VALUTARE LA SICUREZZA DI TRASTUzumab DERUXTECAN, UN FARMACO CONIUGATO ANTI-HER2 IN PAZIENTI INDIANI CON CANCRO AL SENO NON RESECABILE O METASTATICO HER2-POSITIVO CHE HANNO RICEVUTO UN PRECEDENTE REGIME A BASE DI ANTI-HER2 (STRIDE)

Criterio di inclusione:

1 Il partecipante deve avere più di 18 anni compresi al momento della firma del consenso informato.

2 Pazienti disposti e in grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice A, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

3 Partecipanti con cancro al seno patologicamente documentato che:

• è non resecabile o metastatico
• Espressione HER2-positiva (IHC 3+ o IHC 2+ con ISH positivo) confermata dalla valutazione di laboratorio entro l'ultimo anno dall'arruolamento nello studio.

• è stato precedentemente trattato con un regime a base di anti HER-2 4 Adeguata funzionalità del midollo osseo, entro 14 giorni prima dell'arruolamento, definita come:

  UN. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L (la somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening); B. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (la trasfusione di piastrine non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening); C. Livello di emoglobina ≥ 9,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening).

  5 Funzionalità renale adeguata entro 14 giorni prima dell'arruolamento, definita come:

• Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (CLcr (ml/min) = [140 - età (anni)] × peso (kg) {× 0,85 per le donne}; 72 × creatinina sierica (mg /dL) 6 Funzionalità epatica adeguata entro 14 giorni prima dell'arruolamento, definita come:

• Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) se non ci sono metastasi epatiche o < 3

  × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale e

• Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 × ULN

  7 Adeguata funzione di coagulazione del sangue entro 14 giorni prima dell'arruolamento, definita come:

• Rapporto internazionale normalizzato/tempo di protrombina ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN 8 I soggetti di sesso femminile in età riproduttiva/ fertile devono accettare di utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace o di evitare rapporti sessuali durante e dopo il completamento del studio e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose di trastuzumab deruxtecan. I soggetti di sesso maschile devono accettare di informare tutte le potenziali partner femminili che stanno partecipando a una sperimentazione clinica di un farmaco che può causare difetti alla nascita. I soggetti di sesso maschile devono inoltre accettare di evitare rapporti sessuali o che loro e/o qualsiasi partner femminile in età riproduttiva/ fertile utilizzerà una forma contraccettiva altamente efficace durante e al termine dello studio e per almeno 4,5 mesi dopo l'ultima dose di trastuzumab. deruxtecan. I metodi considerati metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:

  o Orale

  o Intravaginale

  o Transdermico

• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione:

  o Orale

  o Iniettabile

  o Impiantabile

• Dispositivo intrauterino
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato
• Astinenza sessuale completa definita come astensione da rapporti eterosessuali durante e al termine dello studio e per almeno 7 mesi per i soggetti di sesso femminile (4,5 mesi per i soggetti di sesso maschile) dopo l’ultima dose di trastuzumab deruxtecan. La vera astinenza deve essere in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (metodi di calendario, sintotermici, postovulazione) non è un metodo contraccettivo accettabile.

Per potenziale non fertile si intendono le donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentata; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (nei casi dubbi, un campione di sangue con simultanea ormone follicolo-stimolante > 40 mIU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] è confermativo). Le donne in terapia ormonale sostitutiva (TOS) e il cui stato menopausale è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi delineati per le donne in età fertile se desiderano continuare la terapia TOS durante lo studio. Altrimenti, devono interrompere la TOS per consentire la conferma dello stato postmenopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato postmenopausale, potranno riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.

9 I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma per tutto il periodo dello studio a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1 e per almeno 4,5 mesi dopo l'ultima dose di trastuzumab deruxtecan oppure La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.

10 I soggetti di sesso femminile non devono donare ovuli o recuperarli per uso personale dal momento dello screening e durante tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di trastuzumab deruxtecan

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con T-DXd

2. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, inclusa una delle seguenti:

   1. Storia di infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento
   2. Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe da II a IV della New York Heart Association);
   3. Prolungamento corretto dell'intervallo QT (QTc) a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi);
   4. LVEF < 50% entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
3. Ha una storia di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in atto o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

4. Compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive, definite come non trattate o sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati.

   • Possono essere inclusi nello studio soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive.
   • I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non necessitano di trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti potranno essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 2 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello e l'arruolamento nello studio.
5. Ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico o ad altri mAbs.
6. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antifungini.
7. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B o C.
8. Tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al Grado ≤ 1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di Grado 2 possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato lo Sponsor Medical Monitor o il designato (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di Grado 2).
9. Radioterapia terapeutica o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento o radioterapia stereotassica palliativa entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
10. Trattamento sistemico con terapia antitumorale (immunoterapia [terapia non basata su anticorpi], terapia con retinoidi o terapia ormonale) entro 3 settimane prima dell'arruolamento; terapia antitumorale basata su anticorpi entro 4 settimane prima dell'arruolamento; o trattamento con nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima della randomizzazione; o trattamento con agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite prima dell'arruolamento, a seconda di quale periodo sia più lungo.
11. Partecipazione a uno studio clinico terapeutico entro 3 settimane prima dell'arruolamento (per agenti mirati a piccole molecole, questo periodo di non partecipazione è di 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) o partecipazione attuale ad altre procedure sperimentali.
12. Incinta, allattamento o pianificazione di una gravidanza.
13. Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica [BPCO], malattia polmonare restrittiva, malattia pleurica versamento, ecc.) e qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con coinvolgimento polmonare (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.) o precedente pneumonectomia