EN PROSPEKTIV, MULTI-CENTER, FAS 4-STUDIE FÖR ATT UTVÄRDERA SÄKERHETEN FÖR TRASTUZUMAB DERUXTECAN, ETT ANTI-HER2-ANTIKROPPSKONJUGAT HOS INDISKA PATIENTER MED ORESEKTERBAR ELLER METASTATISKT HER2-POSITIVT HPRISTIVA BRÖST OCH 2-POSITIVT BRÖST IMEN (STRIDE)

Inklusionskriterier:

1 Deltagare måste vara >18 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

2 Patienter som är villiga och kapabla att ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i bilaga A, som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.

3 deltagare med patologiskt dokumenterad bröstcancer som:

• är inoperabel eller metastaserande
• HER2-positivt uttryck (IHC 3+ eller IHC 2+ med ISH-positivt) som bekräftats av laboratorieutvärdering inom det senaste året efter studieregistreringen.

• behandlades tidigare med en anti HER-2-baserad regim 4 Tillräcklig benmärgsfunktion, inom 14 dagar före inskrivning, definierad som:

  a. Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 × 109/L (administrering av granulocytkolonistimulerande faktor är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning); b. Trombocytantal ≥ 100 × 109/L (trombocyttransfusion är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning); c. Hemoglobinnivå ≥ 9,0 g/dL (transfusion av röda blodkroppar är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning).

  5 Adekvat njurfunktion inom 14 dagar före inskrivningen, definierad som:

• Kreatininclearance ≥ 30 mL/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation (CLcr (mL/min) = [140 - ålder (år)] × vikt (kg) {× 0,85 för kvinnor}; 72 × serumkreatinin (mg) /dL) 6 Adekvat leverfunktion inom 14 dagar före inskrivning, definierad som:

• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) om inga levermetastaser eller < 3

  × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser vid baslinjen, och

• Aspartattransaminas (AST)/alanintransaminas (ALT) ≤ 3 × ULN

  7 Tillräcklig blodkoaguleringsfunktion inom 14 dagar före inskrivning, definierad som:

• Internationell normaliserad ratio/protrombintid ≤ 1,5 × ULN och antingen partiell tromboplastin eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN 8 Kvinnliga försökspersoner i reproduktion/fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller undvika samlag under och efter avslutad behandling. studie och i minst 7 månader efter den sista dosen av trastuzumab deruxtecan. Manliga försökspersoner måste gå med på att informera alla potentiella kvinnliga partners om att de deltar i en klinisk prövning av ett läkemedel som kan orsaka fosterskador. Manliga försökspersoner måste också gå med på att antingen undvika samlag eller att de och/eller någon kvinnlig partner i reproduktion/fertil ålder kommer att använda en mycket effektiv form av preventivmedel under och efter avslutad studie och i minst 4,5 månader efter den sista dosen av trastuzumab deruxtecan. Metoder som anses vara mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

• Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning:

  o Oralt

  o Intravaginal

  o Transdermal

• Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning:

  o Oralt

  o Injicerbar

  o Implanterbar

• Spiral
• Intrauterint hormonfrisättande system
• Bilateral tubal ocklusion
• Vasektomerad partner
• Fullständig sexuell avhållsamhet definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under och efter avslutad studie och i minst 7 månader för kvinnliga försökspersoner (4,5 månader för manliga försökspersoner) efter den sista dosen av trastuzumab deruxtecan. Sann abstinens måste vara i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (kalender, symtotermisk, postovulationsmetoder) är inte en acceptabel preventivmetod.

Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon > 40 mIU/mL och estradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] bekräftande). Kvinnor på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de preventivmetoder som beskrivs för kvinnor i fertil ålder om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2 till 4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.

9 Manliga försökspersoner får inte frysa eller donera spermier under hela studieperioden som börjar vid cykel 1 dag 1 och under minst 4,5 månader efter den sista dosen av trastuzumab deruxtecan eller konservering av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie.

10 Kvinnliga försökspersoner får inte donera ägg eller hämta dem för eget bruk från tidpunkten för screening och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den sista dosen av trastuzumab deruxtecan

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med T-DXd

2. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

   1. Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning
   2. Historik av symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II till IV);
   3. Korrigerad QT-intervall (QTc) förlängning till > 470 ms (kvinnor) eller >450 ms (man);
   4. LVEF < 50 % inom 28 dagar före behandlingsstart.
3. Har en historia av (icke-infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.

4. Ryggmärgskompression eller kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS), definierade som obehandlade eller symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom.

   • Försökspersoner med kliniskt inaktiva hjärnmetastaser kan inkluderas i studien.
   • Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte behöver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från den akuta toxiska effekten av strålbehandling. Minst 2 veckor måste ha förflutit mellan slutet av strålbehandlingen i hela hjärnan och studieinskrivningen.
5. Har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten eller mot andra mAbs.
6. Okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel.
7. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B- eller C-infektion.
8. Olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till grad ≤ 1 eller baslinje. Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens gottfinnande efter samråd med sponsorns medicinska övervakare eller utsedda (t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati).
9. Terapeutisk strålbehandling eller större operation inom 4 veckor före inskrivning eller palliativ stereotaktisk strålbehandling inom 2 veckor före inskrivning.
10. Systemisk behandling med anticancerterapi (immunterapi [icke-antikroppsbaserad terapi], retinoidterapi eller hormonbehandling) inom 3 veckor före inskrivning; antikroppsbaserad anticancerterapi inom 4 veckor före inskrivning; eller behandling med nitrosoureas eller mitomycin C inom 6 veckor före randomisering; eller behandling med småmolekylära medel inom 2 veckor eller 5 halveringstider före inskrivningen, beroende på vilket som är längst.
11. Deltagande i en terapeutisk klinisk studie inom 3 veckor före inskrivning (för småmolekylära medel är denna icke-deltagandeperiod 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre), eller aktuellt deltagande i andra undersökningsförfaranden.
12. Gravid, ammar eller planerar att bli gravid.
13. Kliniskt allvarliga lungkomprometteringar till följd av interkurrenta lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (dvs lungemboli inom 3 månader efter inskrivningen i studien, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], restriktiv lungsjukdom, lungsjukdom, effusion etc), och alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar med lungpåverkan (dvs. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos etc.), eller tidigare pneumonektomi