EEN PROSPECTIEVE, MULTICENTRUM, FASE 4-ONDERZOEK OM DE VEILIGHEID TE BEOORDELEN VAN TRASTUZUMAB DERUXTECAN, EEN ANTI-HER2-ANTILICHAAM DRUGSCONJUGAAT BIJ INDISCHE PATIËNTEN MET INRESECTEERBARE OF METASTATISCHE HER2-POSITIEVE BORSTKANKER DIE EEN EERDER OP ANTI-HER2 GEBASEERD REGIMEN HEBBEN ONTVANGEN (STRIDE)

Inclusiecriteria:

1 Deelnemer moet >18 jaar oud zijn op het moment dat hij de geïnformeerde toestemming ondertekent.

2 Patiënten die bereid en in staat zijn om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in bijlage A, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.

3 Deelnemers met pathologisch gedocumenteerde borstkanker die:

• inoperabel of metastatisch is
• HER2-positieve expressie (IHC 3+ of IHC 2+ met ISH-positief) zoals bevestigd door laboratoriumbeoordeling binnen het laatste jaar van inschrijving voor de studie.

• werd eerder behandeld met een anti-HER-2-gebaseerd regime. 4 Adequate beenmergfunctie, binnen 14 dagen vóór inschrijving, gedefinieerd als:

  A. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l (toediening van granulocytkoloniestimulerende factor is niet toegestaan ​​binnen 1 week vóór de screeningbeoordeling); B. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling); C. Hemoglobinegehalte ≥ 9,0 g/dl (transfusie van rode bloedcellen is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling).

  5 Adequate nierfunctie binnen 14 dagen vóór inschrijving, gedefinieerd als:

• Creatinineklaring ≥ 30 ml/min, zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (CLcr (ml/min) = [140 - leeftijd (jaren)] × gewicht (kg) {× 0,85 voor vrouwen}; 72 × serumcreatinine (mg /dl) 6 Voldoende leverfunctie binnen 14 dagen vóór inschrijving, gedefinieerd als:

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastasen zijn of < 3

  × ULN in de aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen bij aanvang, en

• Aspartaattransaminase (ASAT)/alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 × ULN

  7 Voldoende bloedstollingsfunctie binnen 14 dagen vóór inschrijving, gedefinieerd als:

• Internationaal genormaliseerde ratio/protrombinetijd ≤ 1,5 x ULN en partiële tromboplastine of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x ULN 8 Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden of zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden tijdens en na voltooiing van de behandeling. studie en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab deruxtecan. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen alle potentiële vrouwelijke partners te informeren dat zij deelnemen aan een klinische proef met een geneesmiddel dat geboorteafwijkingen kan veroorzaken. Mannelijke proefpersonen moeten er ook mee instemmen geslachtsgemeenschap te vermijden of dat zij en/of vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden een zeer effectieve vorm van anticonceptie zullen gebruiken tijdens en na voltooiing van het onderzoek en gedurende ten minste 4,5 maanden na de laatste dosis trastuzumab. deruxtecan. Methoden die als zeer effectieve anticonceptiemethoden worden beschouwd, zijn onder meer:

• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie:

  oraal

  o Intravaginaal

  o Transdermaal

• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie:

  oraal

  o Injecteerbaar

  o Implanteerbaar

• Spiraaltje
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem
• Bilaterale occlusie van de tuba
• Gevasectomiseerde partner
• Volledige seksuele onthouding gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap tijdens en na voltooiing van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden voor vrouwelijke proefpersonen (4,5 maand voor mannelijke proefpersonen) na de laatste dosis trastuzumab deruxtecan. Echte onthouding moet in overeenstemming zijn met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon. Periodieke onthouding (kalender, symptothermale, postovulatiemethoden) is geen acceptabele anticonceptiemethode.

Het niet-vruchtbare potentieel wordt gedefinieerd als vrouwen in de pre-menopauze met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon > 40 mIU/ml en estradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/l] bevestigend). Vrouwen die hormoonsubstitutietherapie (HST) ondergaan en bij wie twijfel bestaat over de menopauze, zullen een van de anticonceptiemethoden moeten gebruiken die zijn beschreven voor vrouwen die zwanger kunnen worden, als zij hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voordat ze zich inschrijven voor de studie. Bij de meeste vormen van HST zal er minimaal 2 tot 4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval hangt af van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik van een anticonceptiemethode.

9 Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma invriezen of doneren gedurende de onderzoeksperiode beginnend bij cyclus 1, dag 1 en gedurende ten minste 4,5 maand na de laatste dosis trastuzumab deruxtecan. Het bewaren van sperma moet worden overwogen vóór deelname aan dit onderzoek.

10 Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of deze voor eigen gebruik terughalen vanaf het moment van screening en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab deruxtecan

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met T-DXd

2. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

   1. Voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving
   2. Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II tot IV);
   3. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) tot > 470 ms (vrouwen) of > 450 ms (mannen);
   4. LVEF < 50% binnen 28 dagen vóór aanvang van de behandeling.
3. Heeft u een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, heeft u momenteel ILD/pneumonitis of kan een vermoeden van ILD/pneumonitis niet worden uitgesloten door middel van beeldvorming tijdens de screening?

4. Compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), gedefinieerd als onbehandeld of symptomatisch, of waarvoor behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden.

   • Proefpersonen met klinisch inactieve hersenmetastasen kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
   • Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, kunnen in het onderzoek worden opgenomen als zij hersteld zijn van het acute toxische effect van radiotherapie. Er moet minimaal 2 weken zijn verstreken tussen het einde van de radiotherapie van de gehele hersenen en de inschrijving voor het onderzoek.
5. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op de geneesmiddelsubstanties of inactieve ingrediënten in het geneesmiddel of op andere mAbs.
6. Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
7. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B- of C-infectie.
8. Onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤ 1 of baseline. Proefpersonen met chronische Graad 2-toxiciteiten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen na overleg met de Sponsor Medical Monitor of aangewezen persoon (bijv. Graad 2 chemotherapie-geïnduceerde neuropathie).
9. Therapeutische radiotherapie of grote operatie binnen 4 weken vóór inschrijving of palliatieve stereotactische radiotherapie binnen 2 weken vóór inschrijving.
10. Systemische behandeling met antikankertherapie (immunotherapie [niet op antilichamen gebaseerde therapie], retinoïdentherapie of hormonale therapie) binnen 3 weken vóór inschrijving; antikankertherapie op basis van antilichamen binnen 4 weken vóór inschrijving; of behandeling met nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken vóór randomisatie; of behandeling met op kleine moleculen gerichte middelen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden vóór inschrijving, afhankelijk van wat het langst is.
11. Deelname aan een therapeutisch klinisch onderzoek binnen 3 weken vóór inschrijving (voor op kleine moleculen gerichte middelen bedraagt ​​deze periode van niet-deelname 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is), of huidige deelname aan andere onderzoeksprocedures.
12. Zwanger, borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden.
13. Klinisch ernstig longprobleem als gevolg van bijkomende longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (dat wil zeggen longembolie binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte [COPD], restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.), en elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte met longbetrokkenheid (dwz reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose enz.), of eerdere pneumonectomie