PROSPEKTIVNÍ VÍCECENTROVÁ STUDIE FÁZE 4 K POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI TRATUZUMAB DERUXTECAN, KONJUGÁTU PROTIHER2-PROTILÁTKOVÝCH LÉKŮ U INDICKÝCH PACIENTŮ S NERESEKOVATELNOU NEBO METASTATICKOU HER2-POZITIVNÍ 2-POZITIVNÍ OCHRANNÁ WEB REŽIM (STRIDE)

Kritéria pro zařazení:

1 Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let včetně.

2 Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dát podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v příloze A, která zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

3 Účastníci s patologicky dokumentovaným karcinomem prsu, kteří:

• je neresekovatelné nebo metastatické
• HER2-pozitivní exprese (IHC 3+ nebo IHC 2+ s ISH pozitivní) potvrzená laboratorním hodnocením během posledního 1 roku od zařazení do studie.

• byl dříve léčen režimem založeným na anti HER-2 4 Adekvátní funkce kostní dřeně během 14 dnů před zařazením, definovaná jako:

  A. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l (podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů není povoleno během 1 týdne před screeningovým hodnocením); b. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (transfuze krevních destiček není povolena během 1 týdne před screeningovým hodnocením); C. Hladina hemoglobinu ≥ 9,0 g/dl (transfuze červených krvinek není povolena během 1 týdne před screeningovým hodnocením).

  5 Přiměřená funkce ledvin během 14 dnů před zařazením do studie, definovaná jako:

• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (CLcr (ml/min) = [140 – věk (roky)] × hmotnost (kg) {× 0,85 pro ženy}; 72 × sérový kreatinin (mg /dL) 6 Adekvátní jaterní funkce do 14 dnů před zařazením, definovaná jako:

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo < 3

  × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo metastáz v játrech na začátku studie a

• Aspartáttransamináza (AST)/alanintransamináza (ALT) ≤ 3 × ULN

  7 Adekvátní funkce srážení krve do 14 dnů před zařazením, definovaná jako:

• Mezinárodní normalizovaný poměr/protrombinový čas ≤ 1,5 × ULN a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN 8 Ženy s reprodukčním/plodným potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce nebo se vyhýbat pohlavnímu styku během a po dokončení studie a minimálně 7 měsíců po poslední dávce trastuzumab deruxtecanu. Muži musí souhlasit s tím, že budou informovat všechny potenciální partnerky, že se účastní klinického hodnocení léku, který může způsobit vrozené vady. Muži musí také souhlasit s tím, že se buď vyhnou pohlavnímu styku, nebo že oni a/nebo jakékoli partnerky s reprodukčním/plodným potenciálem budou během studie a po jejím dokončení a po dobu nejméně 4,5 měsíce po poslední dávce trastuzumabu používat vysoce účinnou formu antikoncepce. deruxtecan. Mezi metody považované za vysoce účinné metody antikoncepce patří:

• Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

  o Orální

  o Intravaginální

  o Transdermální

• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace:

  o Orální

  o Injekční

  o Implantovatelné

• Nitroděložní tělísko
• Intrauterinní systém uvolňující hormony
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Partner po vasektomii
• Úplná sexuální abstinence definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku během a po dokončení studie a po dobu alespoň 7 měsíců u žen (4,5 měsíce u mužů) po poslední dávce trastuzumab deruxtekanu. Skutečná abstinence musí být v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody) není přijatelnou metodou antikoncepce.

Neplodnost je definována jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12měsíční spontánní amenorea (ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se současným folikuly stimulujícím hormonem > 40 mIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml [< 147 pmol/l]). Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat 1 z metod antikoncepce nastíněných pro ženy ve fertilním věku, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2 až 4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.

9 Subjekty mužského pohlaví nesmí zmrazit ani darovat sperma po celou dobu studie začínající 1. cyklem dne 1 a po dobu alespoň 4,5 měsíce po poslední dávce trastuzumab deruxtecanu nebo před zařazením do této studie je třeba zvážit konzervaci spermatu.

10 Subjekty nesmí darovat vajíčka ani je získat pro vlastní potřebu od doby screeningu a po celou dobu léčby ve studii a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce trastuzumab deruxtecanu

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí ošetření T-DXd

2. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců před zařazením
   2. Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (třída II až IV New York Heart Association);
   3. Korigované prodloužení QT intervalu (QTc) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži);
   4. LVEF < 50 % během 28 dnů před zahájením léčby.
3. Má v anamnéze (neinfekční) ILD/pneumonitidu, která vyžadovala podávání steroidů, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

4. Komprese míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS), definované jako neléčené nebo symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících příznaků.

   • Do studie mohou být zahrnuti jedinci s klinicky neaktivními metastázami v mozku.
   • Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nevyžadují žádnou léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivními látkami, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a zařazením do studie musí uplynout minimálně 2 týdny.
5. Má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na léčivé látky nebo neaktivní složky v léčivém přípravku nebo na jiné mAb.
6. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
7. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C.
8. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu. Subjekty s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího po konzultaci se sponzorským lékařským monitorem nebo pověřenou osobou (např. neuropatie 2. stupně vyvolaná chemoterapií).
9. Terapeutická radiační terapie nebo velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zařazením do studie nebo paliativní stereotaktická radiační terapie do 2 týdnů před zařazením.
10. Systémová léčba protinádorovou terapií (imunoterapie [neprotilátková terapie], retinoidní terapie nebo hormonální terapie) do 3 týdnů před zařazením do studie; protirakovinná terapie založená na protilátkách do 4 týdnů před zařazením; nebo léčba nitrosomočovinami nebo mitomycinem C během 6 týdnů před randomizací; nebo léčba látkami cílenými na malé molekuly během 2 týdnů nebo 5 poločasů před zařazením, podle toho, co je delší.
11. Účast v terapeutické klinické studii do 3 týdnů před zařazením (u látek cílených na malé molekuly je toto období neúčasti 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší), nebo současná účast na jiných výzkumných postupech.
12. Těhotné, kojící nebo plánující těhotenství.
13. Klinicky závažné plicní postižení vyplývající z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie během 3 měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s plicním postižením (tj. revmatoidní artritida, Sjögrenova choroba, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie