UM ESTUDO PROSPECTIVO, MULTICENTRADO, DE FASE 4 PARA AVALIAR A SEGURANÇA DO TRASTUZUMAB DERUXTECAN, UM CONJUGADO DE DROGAS ANTI-HER2-ANTICORPOS EM PACIENTES ÍNDIOS COM CÂNCER DE MAMA HER2-POSITIVO IRESESSÁVEL OU METASTÁTICO QUE RECEBERAM UM REGIME ANTES BASEADO EM ANTI-HER2 (STRIDE)

Critério de inclusão:

1 O participante deve ter >18 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

2 Pacientes que desejam e são capazes de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice A, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo.

3 Participantes com câncer de mama patologicamente documentado que:

• é irressecável ou metastático
• Expressão positiva de HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+ com ISH positivo), conforme confirmado por avaliação laboratorial no último ano de inscrição no estudo.

• foi previamente tratado com um regime baseado em anti HER-2 4 Função adequada da medula óssea, dentro de 14 dias antes da inscrição, definida como:

  a. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem); b. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L (a transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem); c. Nível de hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (a transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem).

  5 Função renal adequada dentro de 14 dias antes da inscrição, definida como:

• Clearance de creatinina ≥ 30 mL/min, calculado usando a equação de Cockcroft-Gault (CLcr (mL/min) = [140 - idade (anos)] × peso (kg) {× 0,85 para mulheres}; 72 × creatinina sérica (mg /dL) 6 Função hepática adequada dentro de 14 dias antes da inscrição, definida como:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas ou < 3

  × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas no início do estudo, e

• Aspartato transaminase (AST)/alanina transaminase (ALT) ≤ 3 × LSN

  7 Função de coagulação sanguínea adequada dentro de 14 dias antes da inscrição, definida como:

• Razão normalizada internacional/tempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN 8 Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo/para engravidar devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou evitar relações sexuais durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose de trastuzumabe deruxtecano. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em informar todas as potenciais parceiras do sexo feminino que estão participando de um ensaio clínico de um medicamento que pode causar defeitos congênitos. Os indivíduos do sexo masculino também devem concordar em evitar relações sexuais ou que eles e/ou quaisquer parceiras femininas com potencial reprodutivo/reprodutivo usarão uma forma altamente eficaz de contracepção durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 4,5 meses após a última dose de trastuzumabe deruxtecano. Os métodos considerados métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestagénio) associada à inibição da ovulação:

  o Oral

  o Intravaginal

  o Transdérmico

• Contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação:

  o Oral

  o Injetável

  o Implantável

• Dispositivo intrauterino
• Sistema intrauterino de liberação de hormônios
• Oclusão tubária bilateral
• Parceiro vasectomizado
• Abstinência sexual completa definida como abstenção de relações heterossexuais durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 7 meses para mulheres (4,5 meses para homens) após a última dose de trastuzumabe deruxtecano. A verdadeira abstinência deve estar de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. A abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação) não é um método contraceptivo aceitável.

O potencial não reprodutivo é definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante simultâneo > 40 mUI/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] é confirmatória). Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo estado de menopausa for duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos descritos para mulheres com potencial para engravidar se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2 a 4 semanas entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; este intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação do seu estado pós-menopausa, elas podem retomar o uso da TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.

9 Os indivíduos do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma durante todo o período de estudo começando no Ciclo 1, Dia 1 e por pelo menos 4,5 meses após a última dose de trastuzumabe deruxtecano ou A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo.

10 As mulheres não devem doar óvulos ou recuperá-los para uso próprio desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 7 meses após a última dose de trastuzumabe deruxtecano

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com T-DXd

2. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. História de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição
   2. História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association);
   3. Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens);
   4. FEVE <50% nos 28 dias anteriores ao início do tratamento.
3. Tem histórico de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.

4. Compressão da medula espinhal ou metástases clinicamente ativas no sistema nervoso central (SNC), definidas como não tratadas ou sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados.

   • Indivíduos com metástases cerebrais clinicamente inativas podem ser incluídos no estudo.
   • Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não necessitam de tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Um mínimo de 2 semanas deve ter decorrido entre o final da radioterapia cerebral total e a inscrição no estudo.
5. Tem histórico de reações de hipersensibilidade graves às substâncias medicamentosas ou aos ingredientes inativos do medicamento ou a outros mAbs.
6. Infecção não controlada que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos.
7. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C.
8. Toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para Grau ≤ 1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidade crônica de Grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador após consulta com o Monitor Médico Patrocinador ou pessoa designada (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de Grau 2).
9. Radioterapia terapêutica ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição ou radioterapia estereotáxica paliativa dentro de 2 semanas antes da inscrição.
10. Tratamento sistêmico com terapia anticâncer (imunoterapia [terapia não baseada em anticorpos], terapia com retinóides ou terapia hormonal) dentro de 3 semanas antes da inscrição; terapia anticâncer baseada em anticorpos dentro de 4 semanas antes da inscrição; ou tratamento com nitrosoureias ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da randomização; ou tratamento com agentes direcionados a moléculas pequenas dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da inscrição, o que for mais longo.
11. Participação em um estudo clínico terapêutico dentro de 3 semanas antes da inscrição (para agentes direcionados a moléculas pequenas, esse período de não participação é de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo), ou participação atual em outros procedimentos de investigação.
12. Grávida, amamentando ou planejando engravidar.
13. Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (isto é, êmbolos pulmonares dentro de 3 meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave [DPOC], doença pulmonar restritiva, pleural efusão, etc.), e quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias com envolvimento pulmonar (ou seja, artrite reumatóide, doença de Sjögren, sarcoidose, etc.), ou pneumonectomia prévia