En fase Ib/II-studie av BY101298, en oral DNA-PK-hemmer, kombinert med strålebehandling hos pasienter med ondartede solide svulster

Inklusjonskriterier:

• 1. Mannlige eller kvinnelige pasienter, ≥ 18 og ≤ 75 år (inkludert på tidspunktet for informert samtykke).

  2. histologisk eller cytologisk diagnostiserte solide svulster med indikasjoner for strålebehandling etter evaluering av utreder (radioterapisteder er ekskludert for pasienter med primære hjernesvulster og/eller hjernemetastaser). Strålebehandlingsteknikker kan være IMRT, IGRT, VMAT eller TOMO, bortsett fra SBRT og SRS.

  3. Kohort 1: Pasienter med lokalt avanserte/avanserte ondartede solide svulster som vil motta strålebehandling for ikke-radikale formål, slik som strålebehandling for ikke-oligometastatiske svulster 4.Kohort 2: Strålebehandling for radikale formål [inkludert, men ikke begrenset til, strålebehandling for gjenværende eller oligofokale lesjoner med stabil sykdom eller partiell respons (SD, PR) etter systemisk behandling, sekvensiell kjemoradioterapi, eller ikke egnet for kjemoterapi] med minst én målbar lesjon tilstede i strålefeltet i henhold til RECIST 1.1-kriterier, og stråleterapidose etter hver retningslinje for strålebehandling av solid tumor. Segmenteringsmetoden er konvensjonell segmentering.

  5. Etter å ha oppnådd RP2D-doser i fase Ib, ble det utført utvidede studier med spesifikke indikasjoner i henholdsvis kohort 1 og kohort 2 6. Forventet levealder ≥ 3 måneder (kohort 1) og ≥ 6 måneder (kohort 2). 7. Lesjonene utenfor strålingsfeltet har en tendens til å bli stabilisert evaluert av etterforskeren.

  8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus 0 til 1. (Hvis symptomene er forårsaket av tumorlesjoner i strålebehandlingsfeltet, scorer ECOG 0-2 poeng) 9.Aadekvat organ- og benmargsfunksjon. Laboratorietester som oppfyller følgende kriterier innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen (uten blodtransfusjon, erytropoietin, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerende faktorterapi, nyreerstatningsterapi, etc., innen 14 dager før screeningundersøkelsen) 10.Forstå og være villig til å signere skriftlig informert samtykke og være i stand til å følge studieprotokollen for behandling, besøk og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Behandlet med DNA-PK-hemmere. 2. Potensiell risiko for perforering, blødning eller andre uakseptable risikoer etter behandling evaluert av etterforskeren 3. Radioterapisteder er primære hjernesvulster og/eller hjernemetastaser 4. Tidligere behandling med noen av følgende: a. Pasienter som har mottatt systemisk kjemoterapi, tradisjonell kinesisk medisin for antitumorindikasjoner eller andre antitumormedisiner (inkludert endokrin terapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi, biologisk terapi osv.) innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er lengst ) før den første dosen av studiemedikamentet, eller de som trenger å fortsette å motta disse legemidlene under studien. b. Mottatt strålebehandling i det planlagte strålebehandlingsfeltet (re-kurs og multi-course same-site radiotherapy bør i prinsippet utelukkes); c. Pasienten har tidligere mottatt strålebehandling på et annet sted, med mindre det ikke er noen potensiell risiko basert på OAR-eksponering evaluert av etterforskeren; d. Mottok kinesisk trodisjonell medisin (kinesisk patentmedisin) med antitumorindikasjoner innen 2 uker før førstegangs administrering av undersøkelsesmedisinen.

  5.Større kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet og kirurgi er planlagt i løpet av studieperioden.

  6. Hjernemetastase (bortsett fra asymptomatisk, stabil i mer enn 4 uker før første dose og ikke nødvendig med steroidbehandling i minst 4 uker før første dose, ingen avbildningsfunn av markert ødem rundt tumorlesjonen), tilstedeværelse av meningeal metastase eller hjernestammemetastase, eller tilstedeværelse av ryggmargskompresjon.

  7.Samtidig med andre maligniteter som kan påvirke pasientens forventede levealder.

  8. Har gjennomgått benmargstransplantasjoner og/eller organtransplantasjoner, inkludert allogene stamcelletransplantasjoner.

  9. Toksisiteter fra tidligere antitumorbehandling som ikke har kommet seg tilbake til CTCAE versjon 5.0 grad 1 eller mindre, bortsett fra CTCAE (V5.0) Grad 2 perifer nevrotoksisitet og alopesi av enhver grad, og annen toksisitet som ikke har noen sikkerhetsrisiko evaluert av etterforskeren.

  10. Pasienter med tredje lakunær effusjon (som stor pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon) som er vanskelig å kontrollere og krever gjentatt drenering.

  11. Alvorlige eller ukontrollerte sykdommer vurdert av etterforskeren, inkludert men ikke begrenset til: Alvorlig eller ukontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥ 10 mmol/L), dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg under standardiserte antihypertensive regimer), epilepsi, kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungebetennelse, pulmonal interstitiell fibrose, Parkinsons sykdom, aktiv blødning, ukontrollert infeksjon.

Kognitiv dysfunksjon, historie med psykiatriske lidelser, andre ukontrollerte samtidige sykdommer, alkoholavhengighet, hormonavhengighet eller narkotikamisbruk.

Anamnese med immunsvikt, inkludert HIV-antistoffpositive, annen ervervet eller medfødt immunsviktsykdom, eller historie med organtransplantasjon.

HBsAg- eller HBcAb-positiv, og HBV-DNA-titertest i perifert blod ≥ 200 IE/mL eller ≥ 1000 kopier/ml eller over den øvre grensen for normalverdi på studiestedet; HCV-antistofftest positiv, og HCV RNA-test over den øvre grensen for normalverdi på studiestedet; treponema pallidum-spesifikt antistoff positivt.

Klinisk alvorlig gastrointestinal dysfunksjon som kan kompromittere legemiddelinntak, transport eller absorpsjon. For eksempel manglende evne til å ta orale medisiner, ukontrollerbar kvalme eller oppkast, historie med massiv gastrointestinal reseksjon, historie med gastrointestinal sår og gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose, ubehandlet tilbakevendende diaré, ubehandlet magesykdom som krever langvarig bruk av PPI syredempende midler, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, etc.

Tidligere skjoldbruskkjerteldysfunksjon eller manglende evne til å opprettholde skjoldbruskkjertelfunksjonen innenfor normale grenser selv med medisinsk behandling.

12. Hjertedysfunksjon, inkludert noen av følgende: Hjerteinfarkt de siste 6 månedene, hjertesvikt klassifisert som klasse II/III/IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifikasjon, ustabil angina pectoris og ustabil arytmi.

Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon LVEF < 50 % vist ved ekkokardiografi. QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel: QTcF > 470 ms (kvinner), QTcF > 450 ms (hanner).

13.Gravid (positiv graviditetstest før dosering) eller ammende. 14. Historie om alvorlig overfølsomhet (f.eks. anafylaktisk sjokk) eller overfølsomhet overfor hjelpestoffer eller andre ingredienser assosiert med studiemedisinen.

15. Mottok levende svekket vaksine innen 28 dager før første dose. 16. Andre faktorer som etterforskeren anser som uegnet for studieregistrering.