Un estudio de fase Ib/II de BY101298, un inhibidor oral de ADN-PK, combinado con radioterapia en pacientes con tumores sólidos malignos

Criterios de inclusión:

• 1.Pacientes masculinos o femeninos, ≥ 18 y ≤ 75 años (inclusive al momento del consentimiento informado).

  2.Tumores sólidos diagnosticados histológicamente o citológicamente con indicaciones de radioterapia después de la evaluación por parte del investigador (los sitios de radioterapia están excluidos para pacientes con tumores cerebrales primarios y/o metástasis cerebrales). Las técnicas de radioterapia podrán ser IMRT, IGRT, VMAT o TOMO, excepto SBRT y SRS.

  3. Cohorte 1: Pacientes con tumores sólidos malignos localmente avanzados/avanzados que recibirán radioterapia con fines no radicales, como radioterapia para tumores no oligometastásicos. 4. Cohorte 2: Radioterapia con fines radicales [incluida, entre otras, radioterapia. para lesiones residuales u oligofocales con enfermedad estable o respuesta parcial (SD, PR) después del tratamiento sistémico, quimiorradioterapia secuencial o no aptas para quimioterapia] con al menos una lesión medible presente en el campo de radiación según los criterios RECIST 1.1 y dosis de radioterapia después cada pauta de radioterapia de tumores sólidos. El método de segmentación es la segmentación convencional.

  5.Después de obtener dosis de RP2D en la Fase Ib, se realizaron estudios ampliados en indicaciones específicas en la cohorte 1 y la cohorte 2, respectivamente. 6.Esperanza de vida ≥ 3 meses (cohorte 1) y ≥ 6 meses (cohorte 2). 7. Las lesiones fuera del campo de radiación tienden a ser estabilizadas y evaluadas por el investigador.

  8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 a 1. (Si los síntomas son causados ​​por lesiones tumorales en el campo de radioterapia, puntuación ECOG 0-2 puntos) 9. Función adecuada de órganos y médula ósea. Pruebas de laboratorio que cumplan con los siguientes criterios dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (sin transfusión de sangre, eritropoyetina, trombopoyetina humana recombinante o terapia con factor estimulante de colonias, terapia de reemplazo renal, etc., dentro de los 14 días anteriores al examen de detección) 10.Comprender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado por escrito y poder seguir el protocolo del estudio para el tratamiento, las visitas y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• 1.Tratado con inhibidores de ADN-PK. 2.Riesgos potenciales de perforación, sangrado u otros riesgos inaceptables después del tratamiento evaluado por el investigador 3.Los sitios de radioterapia son tumores cerebrales primarios y/o metástasis cerebrales 4.Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes: a. Pacientes que hayan recibido quimioterapia sistémica, medicina tradicional china para indicaciones antitumorales u otros medicamentos antitumorales (incluida terapia endocrina, terapia molecular dirigida, inmunoterapia, terapia biológica, etc.) dentro de 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo). ) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o aquellos que necesitan continuar recibiendo estos medicamentos durante el estudio. b. Recibió radioterapia en el campo de radioterapia planificado (en principio, se debe excluir la radioterapia de repetición y de múltiples ciclos en el mismo sitio); C. El paciente haya recibido radioterapia previamente en otro sitio, a menos que no exista un riesgo potencial según la exposición a OAR evaluada por el investigador; d. Recibió medicina tradicional china (medicamento patentado chino) con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial del fármaco en investigación.

  5.Cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y la cirugía está programada durante el período del estudio.

  6. Metástasis cerebral (excepto asintomática, estable durante más de 4 semanas antes de la primera dosis y que no requiere terapia con esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis, sin hallazgos de imagen de edema marcado alrededor de la lesión tumoral), presencia de lesiones meníngeas. metástasis o metástasis en el tronco del encéfalo, o presencia de compresión de la médula espinal.

  7.Concomitante con otras neoplasias malignas que puedan afectar la esperanza de vida esperada del paciente.

  8.Haber sido sometido a trasplantes de médula ósea y/o trasplantes de órganos, incluidos trasplantes alogénicos de células madre.

  9. Toxicidades de terapia antitumoral previa que no se han recuperado a CTCAE versión 5.0 Grado 1 o menos, excepto CTCAE (V5.0) Neurotoxicidad periférica de grado 2 y alopecia de cualquier grado, y otra toxicidad que no tenga riesgo de seguridad evaluado por el investigador.

  10.Pacientes con tercer derrame lacunar (como derrame pleural grande, ascitis o derrame pericárdico) que es difícil de controlar y requiere drenaje repetido.

  11. Enfermedades graves o no controladas según la evaluación del investigador, que incluyen, entre otras: diabetes grave o no controlada (glucemia en ayunas ≥ 10 mmol/L), hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg bajo regímenes antihipertensivos estandarizados), epilepsia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar intersticial, enfermedad de Parkinson, sangrado activo, infección no controlada.

Disfunción cognitiva, antecedentes de trastornos psiquiátricos, otras enfermedades concomitantes no controladas, dependencia del alcohol, dependencia hormonal o abuso de drogas.

Antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos anticuerpos contra el VIH positivos, otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de trasplante de órganos.

HBsAg o HBcAb positivo y prueba de título de ADN del VHB en sangre periférica ≥ 200 UI/mL o ≥ 1000 copias/mL o por encima del límite superior del valor normal en el sitio del estudio; Prueba de anticuerpos contra el VHC positiva y prueba de ARN del VHC por encima del límite superior del valor normal en el sitio del estudio; anticuerpos específicos contra treponema pallidum positivos.

Disfunción gastrointestinal clínicamente grave que puede comprometer la ingesta, el transporte o la absorción del fármaco. Por ejemplo, incapacidad para tomar medicamentos orales, náuseas o vómitos incontrolables, antecedentes de resección gastrointestinal masiva, antecedentes de úlcera gastrointestinal y hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, diarrea recurrente no tratada, enfermedad estomacal no tratada que requiera el uso prolongado de IBP. supresores de ácido, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.

Disfunción tiroidea previa o incapacidad para mantener la función tiroidea dentro de los límites normales incluso con tratamiento médico.

12. Disfunción cardíaca, incluida cualquiera de las siguientes: infarto de miocardio en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca clasificada como Clase II/III/IV según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable y arritmia inestable.

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FEVI <50% mostrada por ecocardiografía. Intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia: QTcF > 470 ms (mujeres), QTcF > 450 ms (hombres).

13.Embarazada (prueba de embarazo positiva antes de la dosificación) o lactancia. 14.Historia de hipersensibilidad grave (p. ej., shock anafiláctico) o hipersensibilidad a los excipientes u otros ingredientes asociados con el fármaco del estudio.

15.Recibió vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis. 16.Otros factores que el investigador considere inadecuados para la inscripción en el estudio.