Et fase Ib/II-studie af BY101298, en oral DNA-PK-hæmmer, kombineret med strålebehandling hos patienter med ondartede faste tumorer

Inklusionskriterier:

• 1. Mandlige eller kvindelige patienter, ≥ 18 og ≤ 75 år (inklusive på tidspunktet for informeret samtykke).

  2. histologisk eller cytologisk diagnosticerede solide tumorer med indikationer for strålebehandling efter vurdering af investigator (radioterapisteder er udelukket for patienter med primære hjernetumorer og/eller hjernemetastaser). Strålebehandlingsteknikker kunne være IMRT, IGRT, VMAT eller TOMO, undtagen SBRT og SRS.

  3. Kohorte 1: Patienter med lokalt fremskredne/avancerede maligne solide tumorer, som vil modtage strålebehandling til ikke-radikale formål, såsom strålebehandling til ikke-oligometastatiske tumorer 4.Kohorte 2: Strålebehandling til radikale formål [herunder, men ikke begrænset til, strålebehandling for resterende eller oligofokale læsioner med stabil sygdom eller partielt respons (SD, PR) efter systemisk behandling, sekventiel kemoradioterapi eller ikke egnet til kemoterapi] med mindst én målbar læsion til stede i strålefeltet i henhold til RECIST 1.1-kriterier og strålebehandlingsdosis efter hver solid tumor-strålebehandlingsvejledning. Segmenteringsmetoden er konventionel segmentering.

  5. Efter opnåelse af RP2D-doser i fase Ib blev der udført udvidede studier i specifikke indikationer i henholdsvis kohorte 1 og kohorte 2 6. Forventet levealder ≥ 3 måneder (kohorte 1) og ≥ 6 måneder (kohorte 2). 7.Læsionerne uden for strålingsfeltet har tendens til at blive stabiliseret vurderet af investigator.

  8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ydelsesstatus 0 til 1. (Hvis symptomerne er forårsaget af tumorlæsioner i stråleterapiområdet, scorer ECOG 0-2 point) 9.Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion. Laboratorietest, der opfylder følgende kriterier inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (uden blodtransfusion, erythropoietin, rekombinant human trombopoietin eller kolonistimulerende faktorterapi, nyreudskiftningsterapi osv., inden for 14 dage før screeningsundersøgelsen) 10.Forstå og være villig til at underskrive skriftligt informeret samtykke og være i stand til at følge undersøgelsesprotokollen for behandling, besøg og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• 1.Behandlet med DNA-PK-hæmmere. 2. Potentielle risici for perforering, blødning eller andre uacceptable risici efter behandling evalueret af investigator 3. Radioterapisteder er primære hjernetumorer og/eller hjernemetastaser 4. Tidligere behandling med en af ​​følgende: a. Patienter, der har modtaget systemisk kemoterapi, traditionel kinesisk medicin til antitumorindikationer eller andre antitumorlægemidler (inklusive endokrin terapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi, biologisk terapi osv.) inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere ) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller dem, der skal fortsætte med at modtage disse lægemidler under undersøgelsen. b. Modtaget strålebehandling i det planlagte stråleterapiområde (re-course og multi-course same-site radiotherapy bør principielt udelukkes); c. Patienten har tidligere modtaget strålebehandling på et andet sted, medmindre der ikke er nogen potentiel risiko baseret på OAR-eksponering vurderet af investigator; d. Modtog kinesisk troditionel medicin (kinesisk patentmedicin) med antitumorindikationer inden for 2 uger før indledende administration af forsøgslægemidlet.

  5.Større kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og kirurgi er planlagt i undersøgelsesperioden.

  6. Hjernemetastaser (undtagen asymptomatisk, stabil i mere end 4 uger før den første dosis og kræver ikke steroidbehandling i mindst 4 uger før den første dosis, ingen billeddiagnostiske fund af markant ødem omkring tumorlæsionen), tilstedeværelse af meningeal metastase eller hjernestammemetastase eller tilstedeværelse af rygmarvskompression.

  7. Samtidig med andre maligne sygdomme, der kan påvirke patientens forventede levetid.

  8. Har gennemgået knoglemarvstransplantationer og/eller organtransplantationer, herunder allogene stamcelletransplantationer.

  9. Toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling, der ikke er kommet sig til CTCAE version 5.0 Grade 1 eller mindre, undtagen CTCAE (V5.0) Grad 2 perifer neurotoksicitet og alopeci af enhver grad, og anden toksicitet, der ikke har nogen sikkerhedsrisiko vurderet af investigator.

  10.Patienter med tredje lakunareffusion (såsom stor pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion), som er svær at kontrollere og kræver gentagen dræning.

  11. Alvorlige eller ukontrollerede sygdomme som vurderet af investigator, herunder men ikke begrænset til: Alvorlig eller ukontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥ 10 mmol/L), dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg under standardiserede antihypertensive regimer), epilepsi, kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungebetændelse, pulmonal interstitiel fibrose, Parkinsons sygdom, aktiv blødning, ukontrolleret infektion.

Kognitiv dysfunktion, historie med psykiatriske lidelser, andre ukontrollerede samtidige sygdomme, alkoholafhængighed, hormonafhængighed eller stofmisbrug.

Anamnese med immundefekt, herunder HIV-antistofpositive, anden erhvervet eller medfødt immundefektsygdom eller anamnese med organtransplantation.

HBsAg- eller HBcAb-positiv, og HBV-DNA-titertest i perifert blod ≥ 200 IE/mL eller ≥ 1000 kopier/ml eller over den øvre grænse for normal værdi på undersøgelsesstedet; HCV antistof test positiv, og HCV RNA test over den øvre grænse for normal værdi på undersøgelsesstedet; treponema pallidum-specifikt antistof positivt.

Klinisk alvorlig gastrointestinal dysfunktion, der kan kompromittere lægemiddelindtagelse, transport eller absorption. For eksempel manglende evne til at tage oral medicin, ukontrollerbar kvalme eller opkastning, historie med massiv gastrointestinal resektion, anamnese med gastrointestinal ulcus og gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis, ubehandlet tilbagevendende diarré, ubehandlet mavesygdom, der kræver langvarig brug af PPI syreundertrykkende midler, Crohns sygdom, colitis ulcerosa mv.

Tidligere skjoldbruskkirteldysfunktion eller manglende evne til at opretholde skjoldbruskkirtelfunktionen inden for normale grænser selv med medicinsk behandling.

12. Hjertedysfunktion, herunder et eller flere af følgende: Myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, hjertesvigt klassificeret som Klasse II/III/IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, ustabil angina pectoris og ustabil arytmi.

Venstre ventrikel ejektionsfraktion LVEF < 50 % vist ved ekkokardiografi. QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel: QTcF > 470 msek (hunner), QTcF > 450 msek (mænd).

13.Gravid (positiv graviditetstest før dosering) eller ammende. 14. Historik om alvorlig overfølsomhed (f.eks. anafylaktisk shock) eller overfølsomhed over for hjælpestoffer eller andre ingredienser forbundet med undersøgelseslægemidlet.

15. Modtog levende svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis. 16. Andre faktorer, som investigator vurderer som uegnede til studieoptagelse.